5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan glukozu düşürücüler: Sülfonamidler, üre türevleri ATC Kodu: A10B B12

Glimepirid sülfonilüre grubuna dahil kan şekeri düşürücü etkiye sahip oral bir antidiyabetik maddedir. İnsülüne bağlı olmayan diabetes mellitus’da kullanılabilir.

Glimepirid başlıca pankreas beta hücrelerinden insülin salınımını uyararak kan glukoz konsantrasyonlarını düşürür.

Diğer sülfonilürelerde olduğu gibi bu etki fizyolojik glukoz uyarıcılarına karşı pankreatik beta hücrelerinin duyarlılığının artışına dayanır. Ayrıca, glimepirid diğer sülfonilüreler için de gerçek olduğu varsayılan güçlü pankreas dışı etkilere sahip gibi görünür.

İnsülin salgılanması:

Sülfonüreler beta hücre zarındaki ATP’ye duyarlı potasyum kanalını kapatarak insülin salgısını düzenler. Potasyum kanalının kapanması beta hücresinin depolarizasyonuna neden olur ve kalsiyum kanallarının açılmasıyla kalsiyumun hücre içinde artışına yol açar. İnsülinin ekzositoz yolu ile salgılanmasını sağlar.

Glimepirid diğer sülfonilürelerden farklı olarak beta hücre zarında ATP’ye duyarlı potasyum kanalları ile ilişkili farklı bir bölgeye yüksek bir değişim hızı ile bağlanır.

Pankreas dışı etkinlik:

Pankreas dışı etkiler örneğin insülin için periferal dokunun hassasiyetinde bir gelişme ve karaciğer yoluyla insülin alımında bir azalmadır.

Kandan periferik kas ve yağ dokusu içine glukoz alımı hücre zarında bulunan özel taşıyıcı proteinler yoluyla gerçekleşir. Bu dokulara glukozun taşınımı glukoz kullanımında hız kısıtlayıcı bir aşamadır. Glimepirid kas ve yağ hücrelerinin plazma membranındaki aktif glukoz taşıyıcı moleküllerin sayısını son derece hızlı artırarak glukoz alımının uyarılmasına yol açar.

Glimepirid glikosil-fosfatidilinositol- spesifik fosfolipaz C’nin etkinliğini artırır ve bu izole yağ ve kas hücrelerindeki ilacın neden olduğu lipogenez ve glikogenez ile ilişkilidir.

Glimepirid, fruktoz-2,6- bifosfatın intraselülar konsantrasyonunu artırarak, karaciğerdeki glukoz üretimini inhibe eder.

Genel:

Sağlıklı bireylerde, minumum efektif oral doz yaklaşık 0.6 mg’dır. Glimepiridin etkisi doza bağımlı ve yeniden üretilebilir. Akut fiziksel egzersiz ile oluşturulan insülin sekresyonunun azalması şeklindeki fizyolojik cevap glimepirid ile devam eder.

Yemeklerden 30 dakika önce veya hemen önce verilmesi etkisinde önemli bir farklılık oluşturmaz. Diyabetik hastalarda tek bir günlük doz ile 24 saat boyunca süren iyi bir metabolik kontrol sağlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Absorpsiyon:

Oral uygulama sonrası glimepirid’in biyoyararlanımı tamdır. Gıda alımının absorpsiyon üzerine anlamlı bir etkisi yoktur, yalnızca absorpsiyon hızı hafifçe azalır. Oral alımdan (günlük 4 mg’lık çoklu dozlama süresince ortalama 0.3 |ig/mL) sonra maksimum serum konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 2.5 saatte ulaşılır ve doz ile hem Cmaks hem de EAA (zaman/ konsantrasyon eğrisi altındaki alan) arasında lineer bir ilişki vardır.

Dağılım:

Glimepirid albumin dağılım hacmi ile hemen hemen eşit olan son derece düşük bir dağılım hacmine (yaklaşık 8.8 litre), yüksek protein bağlanma oranına (> % 99) ve düşük bir klerense (yaklaşık 48 mL/dak.) sahiptir.

Hayvanlarda glimepirid süte ve plasentaya geçer. Kan beyin bariyeri geçişi düşüktür. Biyotransformasyon

Çoklu doz uygulamalarında ortalama dominant serum yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 8 saattir. Yüksek dozlarda, yarılanma ömründe çok az bir uzama görülmüştür. Tek ve çoklu günde bir kez dozlama karşılaştırılması farmakokinetik olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir ve bireyler arası değişkenlik çok düşüktür. Anlamlı bir birikim görülmez. Büyük olasılıkla hepatik metobolizmanın (major enzim CYP2C9’dır) sonucu olarak hem idrar hem feçeste iki metabolit saptanmıştır: hidroksi türevi ve karboksi türevi. Glimepirid’in oral uygulama sonrası, bu metabolitlerin terminal yarılanma ömürleri sırasıyla 3 - 6 ve 5 - 6 saattir.

Eliminasyon:

Radyo aktif maddeyle işaretlenmiş glimepirid’in tek doz uygulanmasını takiben idrarda % 58 ve feçeste % 35 radyoaktivite saptanmıştır. İdrarda değişmemiş madde bulunmamıştır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Glimepirid terapötik doz aralığı boyunca doğrusal farmakokinetik gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Farmakokinetik parametreler kadın ve erkekte, genç ve 65 yaş üstü yaşlı hastalarda benzerdir.

Düşük kreatin klerensli hastalarda, daha düşük protein bağlanmasından dolayı daha hızlı bir eliminasyonun sonucu olarak, glimepirid klerensinde artma ve ortalama serum konsantrasyonlarında azalma eğilimi vardır. İki metabolitin renal eliminasyonu bozulur. Genelde bu tür hastalarda ilave bir birikim riski beklenmez.

Diyabeti olmayan beş hastada, safra kesesi ameliyatı sonrasındaki farmakokinetikler, sağlıklı bireylerdekilerle benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi gözlemlenen etkiler, klinik kullanıma ait küçük ilişkiyi göstermek için insan plazmasında maksimum kalış süresinin çok daha fazlasında plazma kalış sürelerinde yeterli olarak meydana gelmiştir veya bileşenin farmakodinamik etkisinden (hipoglisemi) kaynaklanmaktadır.

Bu bulgu konvansiyonel emniyet farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite ve üreme toksisite çalışmalarına dayanır. Üreme toksisite çalışmalarında (embriyotoksisite, teratojenisite ve gelişim toksisitesini kapsayan) gözlemlenen advers etkilerin annelerde ve yavrularda bileşenin sebep olduğu hipoglisemik etkilere karşı önemsiz olduğu düşünülmüştür.