5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Lokal hemostatik, ATC kodu: B02BC; doku yapıştırıcılar, ATC kodu: V03AK

Fibrin adezyon sistemi, fizyolojik kan pıhtılaşmasının son dönemini taklit eder. Fibrinojenin fibrin monomerleri ve fıbrinopeptidlere parçalanmasıyla fibrinojenin fibrine dönüşümü gerçekleşir. Fibrin monomerleri biraraya toplanır ve bir fibrin pıhtısı oluşur. Trombinin ve kalsiyum iyonlarının birlikte etkisiyle faktör XIII’den oluşan faktör XIIIa, fibrin liflerinin çapraz bağlanmasıyla pıhtıyı sabitleştirir.

Yarada iyileşme süreci ilerlerken, plazmin uyarısıyla fıbrinolitik aktivite artar ve fibrinin fibrin yıkım ürünlerine dönüşümü başlar. Fibrinin proteolitik yıkımı anti-fıbrinolitiklerce inhibe edilir. TISSEEL LYO bileşiminde bulunan aprotinin bir anti-fıbrinolitik olarak pıhtının prematür yıkımını önler.

Etkinliği kanıtlamak için gerçekleştirilen in vivo çalışmalarda hastaların durumunu mümkün olduğunca yansıtan dört hayvan modeli seçilmiştir. Çalışmalarda TISSEEL yara iyileşmesinde olduğu kadar primer ve sekonder hemostazın sağlanmasında da etkili olarak bulunmuştur.

TISSEEL prospektif, paralel olarak dizayn edilmiş, randomize (1:1), çift kör, çok merkezli bir klinik çalışmada, kardiyopulmoner bypass ve medyan stemotomi uygulanması gereken 317 kardiyak cerrahi hastasında, ürünün tek virüs inaktivasyonu yapılmış eski formülasyonu ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Hastalar, yalnızca konvansiyonel yöntemlerle hemostaz sağlanamadığı durumlarda, TISSEEL ile ya da kontrol preparatıyla tedavi edilmiştir. Sonlanım noktası olarak hemostazın ilk 5 dakika içinde sağlanması ve yara yerinin cerrahi olarak kapatılmasına kadar devam etmesi alınmıştır.

Tek taraflı %97.5 güvenlik aralığı kullanılarak ölçülen sonuçlara göre, başarıyla tedavi edilenlerde TISSEEL (çift virüs inaktivasyonu yapılmış), önceki formülasyondan (tek virüs inaktivasyonu yapılmış) daha başarısız bulunmamıştır.

TISSEEL’in kalça eklem replasmanmda postoperatif kan kaybı için kullanıldığı bir çalışma ile aksiller bölge lenf düğümü diseksiyonunda aksiller drenaj süresini kısaltmak için kullanıldığı bir çalışmada, TISSEEL almayan kontrol grubuyla arasında bir fark bulunamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

TISSEEL LYO sadece lokal uygulama için tasarlanmıştır, intravasküler uygulama kontrendikedir. Dolayısıyla insanda intravasküler farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Değişik tür laboratuvar hayvanlarında farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Fibrin yapıştırıcılar/hemostatlar endojen fibrin ile aynı yolla fıbrinolizis ve fagositoz ile metabolize olurlar.

Emilim:

Yerel olarak TISSEEL LYO uygulanan vücut bölgelerinden vücut sıvı ve dokularına emilim olmaz.

Dağılım:

Vücutta karaciğerden doğal olarak üretilen fıbrinojen en yoğun olarak plazmada bulunur. Kan plazmasının yaklaşık %5’i fıbrinojendir. Plazmadaki fıbrinojen miktarı yaklaşık olarak 5 g/litre’dir. Fibrinojen sadece kan plazmasında değil, aynı zamanda çeşitli vücut sıvılarında da (lenf sıvısı, iltihabi sıvı birikintileri vb) bulunur.

Kanı pıhtılaştıran bir protein olan trombin normalde vücut sıvılarında bulunmaz. İhtiyaç halinde karaciğerde üretilen protrombinin enzimatik yıkımıyla oluşur ve fıbrinojeni fibrine yani suda erimeyen haline dönüştürür.

Aprotinin vücutta doğal olarak üretilmez ve bulunmaz. Sığır kaynaklı aprotinin intravenöz yoldan uygulandığında plazma yarılanma süresinin yaklaşık 150 dakika olduğu ve terminal yarılanma süresinin ise yaklaşık 10 saat olduğu bilinmektedir.

Biyotransformasyon:

Trombinin etkisiyle fıbrinojenin fibrine dönüşümü sonucu oluşmuş fibrin monomerleri biraraya toplanır ve fibrin pıhtısı oluşur. Fibrin liflerinin çapraz bağlanmasıyla sabitleşen pıhtıdaki fibrin ise daha sonra yani pıhtıya artık gerek kalmadığı zaman fibrin yıkım ürünlerine dönüşür. Karaciğerde metabolize edilen fibrin yıkım ürünleri ise böbreklerden atılır.

Vücuda dışarıdan uygulanan aprotinin lizozomal emzimler tarafından yavaş bir yıkıma uğrarlar.

Eliminasvon:

Fibrin yıkım ürünleri böbreklerden elimine olmaktadır.

Tek bir intravenöz doz radyoaktif işaretli aprotinin uygulanması sonrası, radyoaktivitenin yaklaşık %25-40 kadarı idrarla elimine edilmiştir. Bir milyon KIU aprotininin 30 dakikada infüzyonu sonrası yaklaşık %2’si, 2 milyon KlU’luk daha yüksek bir doz aprotininin 30 dakikada infüzyonu sonrası ise yaklaşık %9’u idrarla değişmeden atılmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Doğası ve etki mekanizması (sistemik etkisinin ve diğer organ ve dokulara dağılımının olmayıp yerel etkinliği olması) yanında genellikle tek doz olarak birkaç ml kullanılması (sadece istisnai vakalarda tekrarlayan uygulama yapılır) nedeniyle TISSEEL LYO’nun kronik toksisitesi, karsinojenitesi, üreme ve gelişimsel toksikolojisi veya immun stimulasyonu hakkında preklinik güvenlik verileri mevcut değildir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan tek doz toksisite çalışmalarında TISSEEL ile akut toksisite görülmemiştir. Dahası usulüne uygun olarak gerçekleştirilen in vitro testlerde mutajeniteye ilişkin herhangi bir kanıt görülememiştir. Yapıştırıcı protein çözeltisi aynı zamanda in vitro olarak insan fıbroblast kültürlerinde mükemmel hücresel kompatabilite ve non sitotoksisiteyi gösterecek şekilde iyi tolere edilmiştir. Literatürün ayrıntılı olarak gözden geçirilmesine dayanarak, rezidü solvent/deterjan reaktiflerinin TISSEEL LYO üzerinde herhangi bir negatif etki ya da toksisite oluşturması beklenmez.