5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Santral etkili miyorelaksan ATC Kodu: M03BX05

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfurlenmiş bir kolşikosİt türevidir. Tiyokolşikosid, in vitro ortamda yalnızca GABA-A ve strikinine-duyarlı glisin reseptörlerine bağlanır. Bir GABA-A reseptör antagonisti olarak etkinlik gösteren tiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleks mekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariç tutulamaz. Tiyokolşikosidin GABA-A reseptörleriyle etkileşim Özellikleri, dolaşımdaki ana metaboliti olan glukuronid türeviyle kalİtatif ve kantitatif olarak ortaktır (bkz. bölüm 5.2).

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri, in vivo olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerde gösterilmiştir.

Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir.

Çeşitli deneysel modellerde oral, subkütan, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin anti-inflamatuvar ve analjezik etkinliğe sahip olduğu da anlaşılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bivotransformasvon:

Tiyokolşikosid, oral uygulamayı takiben hızla emilir ve metabolizasyon sonucu 3 ana metabolit meydana gelir. Dolaşımda bulunan iki ana formu, tiyokolşikosid aglikon ile aktif metaboliti olan tiyokolşikosidin glukuronid türevidir. Tiyokolşikosidin aktif glukuronid türevi, intramüsküler uygulamadan sonra da gözlenmektedir. Sağlıklı gönüllülerde intramüsküler uygulama sonrası: Hem tiyokolşikosid, hem de aktif glukuronid metaboliti mevcuttur.

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esas olarak serum albuminİ rol oynamaktadır.

Tiyokolşikosidin dağılım hacmi ve sistemik klerensi, sırasıyla 43 litre/saat ve 19 lİtre/saattir. Eliminasyon:

Doruk plazma düzeylerine tiyokolşikosid için yaklaşık yarım saatte, aktif glukuronid metaboliti için ise yaklaşık 5 saatte ulaşılır; ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü, sırasıyla 1.5-1.9 saat ve 9 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olm ayanlarda konvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebep olmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Mutaienite:

Majör metaboliti anojenik olmasına rağmen, tiyokolşikosidin terapötik dozda kullanıldığında mutajenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir.

Teratoienite:

Çok yüksek dozlarda teratojenik etki ve perİnatal toksisite gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin 3 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik etkilerine dair bir kanıt gösterilememiştir.

Fertilite bozuklukları:

Bu bileşik metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen fertilite üzerinde advers etki göstermemiştir.