5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler, antimigren preparatları ATC Kodu: N03AX11

Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu/ikameli monosakkarit türevi bir ajandır. Topiramatın antiepileptik etki mekanizması ve migren profilaksisindeki mekanizması tam olarakbilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofizyolojik ve biyokimyasal çalışmalar,topiramatın antiepileptik etkisine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır.

Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri, topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyumkanallarında kullanıma bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramat’ın, y-aminobütirat(GABA)’ın, GABA_a reseptörlerini aktive etme frekansını arttırması ve GABA’nın, klorüriyonlarının nöronların içine girişini indükleyici etkisini kuvvetlendirmesi nedeniyle, buinhibitör nörotransmitterin aktivitesini potansiyalize ettiğini göstermektedir.

Bu etkinin bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil tarafından bloke edilmemesi, ayrıca topiramatın kanalların açık kalma süresini arttırmaması, topiramatı GABA_a reseptörlerinimodüle eden barbitüratlardan ayırmaktadır.

Topiramatın antiepileptik profilinin, benzodiazepinlerinkinden belirgin biçimde farklı olması göz önüne alındığında, benzodiazepinlere duyarlı olmayan bir GABA_a reseptör alttipinimodüle ettiği ileri sürülebilir. Topiramat, eksitatör amino asit (glutamat) reseptörününkainat/AMPA (a-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiyonik asit) alt tipinin kainattarafından aktivasyonunu antagonize etmiş; ancak N-metil-D-aspartatın (NMDA), NMDAreseptör alttipi üzerindeki aktivitesine belirgin bir etkide bulunmamıştır. Topiramatın buetkileri, 1 mikromol ile 200 mikromol arasında, konsantrasyona bağımlı olup minimalaktivitesi 1 mikromol ile 10 mikromol aralığında izlenmiştir.

Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini de bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamidin etkisinden çokdaha zayıftır ve topiramatın antiepileptik etkililiğinin temel bileşenlerinden biri olduğudüşünülmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, topiramat sıçanlarda ve farelerde maksimal elektroşok nöbet (MES) testlerinde antikonvülsan aktivite göstermektedir. Spontan epileptik sıçanlarda (SER) tonik veabsans-benzeri nöbetleri ve sıçanlarda amigdalde ateşleme (kindling) veya global iskemiyleindüklenen tonik ve klonik nöbetleri içeren kemirgen epilepsi modellerinde etkilidir.Topiramat, GABA_A reseptör antagonisti olan pentilentetrazol ile oluşturulan klonik nöbetlerinengellenmesinde sadece zayıf bir şekilde etkilidir.

Topiramatın karbamazepin veya fenobarbital ile birlikte uygulandığı farelerdeki çalışmalar, sinerjistik antikonvülsan aktivite gösterirken, fenitoin ile kombinasyon ek bir antikonvülsanaktivite göstermiştir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaçaraştırmalarında, topiramatın plazma çukur konsantrasyonları ile klinik etkililiği arasındaherhangi bir bağlantı gösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıtbulunamamıştır.

Absans nöbetleri:

4-11 yaşındaki çocuklar üzerinde iki küçük tek kollu çalışma yürütülmüştür (CAPSS-326 ve TOPAMAT-ABS-001). Terapötik yanıt alınmaması nedeniyle sonlandırılmadan önce, birinde5 çocuk, diğerinde ise 12 çocuk bulunmaktaydı. Bu çalışmalarda kullanılan dozlar,TOPAMAT-ABS-001 çalışmasında yaklaşık 12 mg/kg’a kadardı ve CAPSS-326 çalışmasında9 mg/kg/gün ya da 400 mg/gün dozları arasından daha düşük olanının maksimumu kullanıldı.Bu çalışmalarda pediyatrik popülasyondaki etkinlik ya da güvenlilik konusunda kararaulaştıracak ölçüde yeterli veri sağlanamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Film kaplı tabletler ve sprinkle kapsül formülasyonları biyoeşdeğerdir.

Topiramatın farmakokinetik profili diğer antiepileptik ilaçlar ile kıyaslandığında, topiramatın plazma yarılanma ömrü uzundur; farmakokinetiği doğrusaldır; başlıca böbrekler yoluyla atılır;proteinlere yüksek oranda bağlanmaz; aktif metabolitleri klinik açıdan önem taşımazlar.

Topiramat, ilaç metabolize edici enzimlerin güçlü bir uyarıcısı değildir; emilimi besinlerden etkilenmemekte (yemeklerden bağımsız olarak alınabilir) ve plazma topiramatkonsantrasyonlarının rutin olarak izlenmesi gerekmemektedir. Klinik çalışmalarda plazmakonsantrasyonları ile etkililik ya da advers olaylar arasında bir bağlantı bulunmamıştır.

Emilim:

Topiramat hızlı ve iyi derecede emilir. Sağlıklı gönüllülere, oral yoldan 100 mg dozunda uygulandıktan sonra, ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks=1.5 mikrog/ml), 2 ile 3saat arasında (T_maks) ulaşılmaktadır.

İdrardan elde edilen radyoaktivite değerlerine göre, 100 mg’lık oral ¹⁴C-topiramat dozunun ortalama emilim düzeyi, en az % 81 bulunmuştur. Besinlerin topiramatın biyoyararlanımıüzerinde hiçbir belirgin etkisi bulunmamıştır.

Dağılım:

Topiramat, proteinlere genellikle % 13-17 oranında bağlanır. Eritrositlerin içinde ya da yüzeyinde, plazma konsantrasyonu 4 mikrogram/ml’yi aşınca doygunluğa erişen, düşükkapasiteli bağlanma yerleri saptanmıştır. Dağılım hacmi, doz ile ters orantılı bir değişimgöstermektedir. 100 ile 1200 mg’lık tek doz uygulamalarında, ortalama dağılım hacmi 0.80 ile0.55 L/kg olarak saptanmıştır. Cinsiyetin, dağılım hacmi üzerine etkili olduğu belirlenmiştirve kadınlardaki değerler erkeklerdekilerin yaklaşık %50’si civarında bulunmuştur. Bu durumkadın hastaların vücutlarında daha yüksek oranda yağ bulunmasına bağlanmıştır ve klinikaçıdan herhangi bir önem taşımamaktadır. Beyin omurilik sıvısındaki (BOS) dağılımı ile ilgilibir bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Topiramat sağlıklı gönüllülerde önemli derecede metabolize edilmemektedir (~%20). İlaç metabolize edici enzimleri indükledikleri bilinen ajanlar ile kombine antiepileptik tedavigörmekte olan hastalarda % 50’ye varan oranda metabolize edilir. İnsan plazması, idrarı vefeçesinde hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon sonucu oluşmuş altı adet metabolitizole edilmiş, özellikleri saptanmış ve tanımlanmıştır. Metabolitlerin herbiri, ¹⁴C-topiramatuygulaması sonrasında atılan total radyoaktivitenin % 3’ünden azını temsil etmektedir.Topiramatın yapısını büyük ölçüde koruyan iki metaboliti incelenmiş ve antikonvülsanaktivitelerinin düşük olduğu ya da hiç bulunmadığı saptanmıştır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, topiramatın ve metabolitlerinin değişmemiş şekilde atılımı, başlıca böbrekler aracılığıyla gerçekleşir (dozun en az % 81’i). Tek dozluk uygulamada, ¹⁴C-topiramatmyaklaşık %66’sı dört gün içinde idrar ile değişmeden atılmıştır. Günde iki kez 50 mg ve 100mg topiramat uygulaması sonrasında ortalama renal klerens sırasıyla 18 ml/dk ve 17 ml/dkcivarında bulunmuştur. Topiramatın böbrek tübüllerinde reabsorbe edildiği yönünde verilerbulunmaktadır. Bu durum, topiramatın probenisid ile birlikte uygulandığı sıçan çalışmalarıyladesteklenmektedir ve topiramatın renal klerensinde anlamlı bir artış gözlenmiştir. İnsanlardaoral uygulama sonrasındaki plazma klerensi yaklaşık 20 ile 30 ml/dk arasındadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Plazma topiramat konsantrasyonlarının, bireylerarası değişkenliği azdır; bu nedenle önceden tahmin edilebilir bir farmakokinetik sergiler. Sağlıklı kişilerde topiramatın farmakokinetiğidoğrusaldır; plazma klerensi sabittir ve oral 100 ile 400 mg’lık tek doz uygulamalarında, eğrialtındaki alan dozla orantılı şekilde artmaktadır. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalardaplazma konsantrasyonlarının kararlı duruma ulaşması 4 ile 8 gün alabilmektedir. Sağlıklıkişilerde uzun süreli, günde iki kez 100 mg oral uygulama sonrasında ortalama C_mak_s 6.76pg/ml olarak saptanmıştır. 50 mg ve 100 mg’lık dozların uzun süreyle günde iki kezverilmesinin ardından, ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 21 saat civarındabulunmuştur.

Günde iki kez 100 ile 400 mg dozlarında topiramat, uzun süre fenitoin ya da karbamazepin ile birlikte uygulandığında, plazma topiramat konsantrasyonlarında dozla orantılı artışlargözlenmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramatın plazma klerensi ortalama % 26 oranında azalır. Bu nedenle, topiramat karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları orta ya da şiddetli ölçüde bozulmuş hastalarda (CL_cr < 70 ml/dak), topiramatın plazma ve renal klerensleri azalmaktadır. Sonuç olarak, belirli bir doz için, böbrekbozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla kararlı durumplazma konsantrasyonunun daha yüksek olması beklenir. Ayrıca, böbrek yetmezliği olanhastalarda her doz düzeyi için kararlı duruma ulaşma zamanı uzamaktadır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara olağan başlangıç ya da idame dozunun yarısı önerilmektedir.

Topiramat, plazmadan hemodiyaliz yoluyla etkin biçimde uzaklaştırılabilir. Uzamış bir hemodiyaliz seansı, topiramat konsantrasyonunun anti-epileptik etkisini sürdürebilecekdüzeylerin altına düşmesine yol açabilir. Hemodiyaliz sırasında topiramat plazmakonsantrasyonunda hızlı düşmelerden kaçınmak için, ek bir topiramat dozuna ihtiyaçduyulabilir. Doz ayarlaması yapılırken şu faktörler göz önüne alınmalıdır; 1) diyaliz seansınınsüresi, 2) kullanılan diyaliz sisteminin klerens hızı, ve 3) topiramatın diyaliz gören hastadakiefektif renal klerensi.

Yaş:

Eğer altta yatan bir böbrek hastalığı yok ise plazma topiramat klerensi yaşlı kişilerde değişiklik göstermez.

12 yaşına kadar pediyatrik farmakokinetik:

Topiramat çocuklarda, uygulanmakta olan antiepileptik tedaviye topiramat eklenen yetişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil sergiler. Klerensi doza bağımlı değildir vedengeli-durum plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı bir şekilde artar. Bununla birlikte,çocuklardaki klerensi daha hızlıdır ve eliminasyon yarılanma ömrü daha kısadır. Dolayısıylaaynı mg/kg dozunda uygulanan topiramatın plazma konsantrasyonu, çocuklarda, erişkinlerekıyasla daha düşük olabilir. Hepatik enzimleri indükleyen antiepileptik ilaçlar, erişkinlerdeolduğu gibi çocuklarda da kararlı durum plazma konsantrasyonlarını azaltırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı fertilite çalışmalarında, erkek veya dişi sıçanlarda günde 8 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda maternal ve paternal (baba tarafında olan) toksisite görülmesine rağmen, 100mg/kg/gün dozlarına kadar fertilitede bir etki görülmemiştir.

Preklinik çalışmalarda topiramatın çalışılan türlerde (fare, sıçan ve tavşan) teratojen etkisi olduğu gösterilmiştir. Farelerde maternal toksisiteye bağlı olarak günlük 500 mg/kg dozlarlafetüs ağırlığı ve iskelet kemikleşmesinde azalma görülmüştür. Farelerde tüm dozlarda (20,100 ve 500 mg/kg/gün) fetal malformasyon sayısı artmıştır.

Sıçanlarda 20 mg/kg’lık günlük dozlarda dozla ilişkili maternal ve embriyofetal toksisite (fetus ağırlığında ve/veya iskelet kemikleşmesinde azalma) görülürken, teratojen etkiler(ekstremite ve parmak defektleri) 400 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda görülmüştür. Tavşanlarda10 mg/kg’lık günlük dozlarda, dozla ilişkili maternal toksisite, 35 mg/kg günlük dozlarlaembriyofetal toksisite (letalitede artış) bildirilmiş ve 120 mg/kg/gün ve üzeri dozlardateratojen etkiler (göğüs kafesi ve vertebra defektleri) görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlarda görülen teratojen etkiler, insanlarda malformasyona neden olmadığı bilinen karbonik anhidraz inhibitörleriyle görülenlere benzerdi. Gebelik ve emzirmedöneminde 20 ya da 100 mg/kg’lık günlük dozlar uygulanan dişi sıçanlardan doğan sıçanların,doğum sırasında ve emzirilirken daha düşük vücut ağırlığı olmasıyla görüldüğü üzere büyümede etkilenmiştir. Sıçanlarda topiramat plasentadan geçer.

Genç sıçanlarda, bebeklik, çocukluk ve adölesan dönemlerini kapsayan gelişme sürecinde günde 300 mg/kg’a kadar olan dozlarda topiramat uygulanması, erişkin hayvanlardagörülenlere benzer toksisiteye yol açmıştır (azalmış kilo alımıyla birlikte azalmış gıdatüketimi, sentrolobüler hepatoselüler hipertrofi). Uzun kemiklerin (tibia) büyümesi veyakemik (femur) mineral yoğunluğu üzerinde, süt emme dönemindeki gelişim ve üreme sistemigelişimi üzerinde, nörolojik gelişim üzerinde (hafıza ve öğrenmeyle ilgili değerlendirmelerdahil), çiftleşme ve fertilitede ya da histerotomi parametrelerinde ilaca atfedilebilecekherhangi bir etki bildirilmemiştir.

Bir dizi in vitro ve in vivo mutajenite değerlendirmesinde, topiramat genotoksik bir potansiyel göstermemiştir.