Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

TOPAMAX ’ın diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:

TOPAMAX’ın diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durumplazma konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazıhastalarda fenitoin tedavisine TOPAMAX eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarındaartışa neden olabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfik izoformunun(CYP2C19) inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisitesemptom ve bulguları gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Epilepsi hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/ gün dozlarında topiramatın lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlı durumkonsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrijin tedavisi(ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takibentopiramatın plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşimegeçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların TOPAMAX üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, plazma TOPAMAX konsantrasyonlarını azaltır. TOPAMAX tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması,TOPAMAX dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göretitre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, TOPAMAX’ın plazmakonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle deTOPAMAX’ın dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçları aşağıdaözetlenmektedir:

o- = Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)

Diğer İlaç Etkileşmeleri:

Digoksin: Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında Kalan Alan (EAA), TOPAMAX eklenince, %12 oranında azalmıştır. Bu gözlemin klinik için taşıdığı anlambelirlenmemiştir. Digoksin alan hastaların tedavisine TOPAMAX eklendiği ya da çıkarıldığızaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

MSS depresanları: TOPAMAX ile birlikte alkol ya da MSS’yi deprese eden başka ilaçların kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. TOPAMAX’ın alkol ve MSS’yideprese eden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St. John’s Wort (Hypericum perforatum): Topiramatın St. John’s Wort ile birlikte kullanımı halinde, azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyeletkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda TOPAMAX’ın başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve35 mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikteuygulandığında, oral kontraseptifin her iki komponentinde de EAA değerleri üzerindeistatiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ilebirlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarındaTOPAMAX, EE’nin EAA değerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21ve %30). Her iki çalışmada da TOPAMAX (sağlıklı gönüllülerde 50-200 mg/gün ve epilepsihastalarında 200-800 mg/gün) NET’in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200800 mg/gün dozları arasında (epilepsi hastaları) EE’nin EAA değerlerinde doza bağımlı birdüşüş olmasına rağmen, 50-200 mg/gün dozlarında (sağlıklı gönüllüler) EE’nin değerlerindedoza bağlı belirgin bir değişiklik olmamıştır. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemibilinmemektedir. TOPAMAX ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullananhastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali gözönünde bulundurulmalıdır. Östrojen içeren kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ileilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptifetkililik azalabilir.

Lityum: Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar bozukluğu olanhastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir,ancak 600 mg/gün’e kadar olan topiramat dozlarında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarındaartış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığında lityumdüzeyi takibi yapılmalıdır.

Risperidon: Sağlıklı gönüllülerde tek dozlu olarak, bipolar bozukluğu olan hastalarda çok dozlu olarak yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında benzer sonuçlar bulunmuştur.Topiramatın 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında,risperidonun (1-6 mg/gün dozları arasında) sistemik dolaşımdaki miktarında azalmagörülmüştür (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonundaEAA için %16 ve %33). Ancak, tek başına risperidon tedavisi ve topiramat ile birliktekombinasyon tedavisi arasında toplam aktif bileşik EAA değerlerindeki farklılık istatistikselanlam taşımamaktaydı. Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidonve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir.Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatın sistemik dolaşımdaki miktarında klinikolarak anlamlı değişiklik görülmemiştir. Mevcut risperidon tedavisine (1-6 mg/gün) topiramateklendiğinde, advers olaylar topiramat (250-400 mg/gün) başlangıcı öncesine kıyasla dahasık bildirilmiştir (sırasıyla %90 ve %54). Risperidon tedavisine topiramat eklendiğinde en sıkbildirilen advers olaylar somnolans (sırasıyla %27 ve %12), parestezi (%22 ve %0) ve bulantı(%18 ve %9) olmuştur.

Hidroklorotiazid (HCTZ): Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatın (96 mg, 12saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramataHTCZ eklenmesinin, topiramatın C_maks değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranındaartışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramattedavisine HCTZ eklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ilebirlikte uygulama HTCZ’nin kararlı durum farmakokinetiğini belirgin olarak değiştirmemiştir.Klinik laboratuvar sonuçları, topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyumdüzeylerindeki düşüşün, HTCZ ve topiramat birlikte kullanıldığında daha fazla olduğunugöstermiştir.

Metformin: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin iletopiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanınsonuçlarına göre; metformin topiramat ile birlikte alındığında metforminin ortalama C_maks veortalama EAA_0-12s değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, ortalama CL/F %20 düşmüştür.

Topiramat, metformin t_maks değerini etkilememiştir. Topiramatın, metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığındatopiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarıbilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemibilinmemektedir.

TOPAMAX metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.

Pioglitazon: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatın kararlı durum farmakokinetiklerideğerlendirilmiştir. Pioglitazonun EAA_t,_ssdeğerinin %15 azaldığı ve C_maks,_ss^,ın değişmediğigözlendi. Bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksimetabolitinin sırasıyla C_maks,_ssve EAA_t,_ssdeğerlerinde %13 ve %16 azalma, aktif keto-metabolitinin C_maks,_ssve EAA_t,_ssdeğerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Bu değişikliklerinklinik önemi bilinmemektedir. TOPAMAX pioglitazon tedavisine eklendiğinde ya dapioglitazon TOPAMAX tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetik hastalık yönündenyeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Gliburid: İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diyabetli hastalarda, gliburidin (5 mg/gün) tek başına ve topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlıdurum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ilegliburid EAA₂₄düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktifmetabolitleri olan, 4-/ram^,-hidroksi-gliburid (M1) ve 3-cA-hidroksigliburid (M2) düzeylerindede sırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatın kararlı durumfarmakokinetiği birlikte gliburid kullanımından etkilenmemiştir.

Topiramatın gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburidin topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatliolunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri:

Nefrolitiyazise yatkınlık oluşturan ajanlar:

TOPAMAX, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. TOPAMAX kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır;çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperammonemi ileilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir.Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir. Topiramat monoterapi şeklinde veyadiğer antiepileptiklerle kombine kullanıldığında, hiperammonemi ile bir ilişkibelirlenmemiştir.

Topiramat ve valproik asit (VPA) birlikte kullanıldığında, vücut iç ısısının istenmeden 35^oC’nin altına düşmesi şeklinde tanımlanan hipotermi bildirilmiştir; bu durumhiperammonemi ile birlikte olabildiği gibi, hiperammonemi olmaksızın da görülebilir.Topiramat ve valproatı birlikte kullanan hastalardaki bu advers olay, topiramat tedavisinebaşladıktan sonra ya da günlük topiramat dozunu arttırdıktan sonra ortaya çıkabilir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları: Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalaryapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak Cmaks ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıdaözetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca,topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon(topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ile birlikte uygulamanın topiramatkonsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.

İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti

Birlikte uygulanan ilaç Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu ^a Topiramat konsantrasyonu^a

Amitriptilin ÇY

Nortriptilin metabolitinde %20 C_maks ve EAA artışı

Dihidroergotamin

(Oral ve subkutan)

Haloperidol ÇY

İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma

Propranolol C_maks da % 9 ve % 16 artış

4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 saatte EAA da % 9 ve % 17 artış

(sırasıyla 40 mg ve 80 mg propranolol 12 saatte bir)

bir) C_maks değerinde % 17 artış

ÇY

Sumatriptan (oral ve subkutan) o

Pizotifen

Diltiazem

Diltiazemin EAA’ında %25 azalma ve EAA’da %20 artma DEA düzeyinde %18 azalma ve DEMo ²³

Venlafaksin

Flunarizin

EAA düzeyinde %16 artış

(TPM 50 mg 12 saat ara ile)

durumlarda tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

TOPAMAX’m gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TOPAMAX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

İngiltere gebelik kayıtları ve Kuzey Amerika Antiepileptik İlaç (NAAED) gebelik kayıtları verileri, ilk üç ayda topiramat monoterapisine maruz kalan bebeklerde konjenitalmalformasyon (örn. yarık dudak/damak gibi kraniyofasiyel kusurlar, hipospadias ve çeşitlivücut sistemlerine ilişkin anomaliler) riskinde artış olduğunu göstermektedir. NAAEDgebelik kayıtlarındaki topiramat monoterapisi verileri, antiepileptik ilaç almayan bir referansgruba kıyasla, majör konjenital malformasyonlarda yaklaşık 3 kat daha yüksek bir insidansbulunduğunu göstermektedir. Bundan başka, topiramat tedavisinden sonra referans grubakıyasla daha yüksek bir düşük doğum ağırlığı (<2500 gram) prevalansı bulunmaktaydı.

Ayrıca, bu kayıtlardan ve diğer çalışmalardan alınan veriler, antiepileptik ilaçların kombine tedavi dahilinde kullanılmasının, monoterapiyle karşılaştırıldığında daha yüksek birteratojenik etki riski içerdiğini göstermektedir.

Epilepsi endikasyonu

Topiramat gebelik sırasında epilepsinin kontrol altına alınamamasının sonuçları ve ilacın fetusa olabilecek riskleri hakkında tamamen bilgilendirdikten sonra reçete edilmelidir.

Migren profilaksi endikasyonu

Topiramat hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profilaksisinde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5Diğer İlaç Etkileşimleri - Oral Kontraseptifler)

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında topiramatın süte geçtiği gösterilmiştir. Kontrollü çalışmalarda topiramatın insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalardaki sınırlıgözlemler topiramatın yaygın bir şekilde anne sütüne geçtiğini düşündürmektedir.

Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağı ya da TOPAMAX tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine karar verirken ilacın emziren anne içinfaydası göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).