5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: Protein Kinaz İnhibitörleri ATC kodu: L01X E09 Konsantrasyon-Etki İlişkisi 30 sağlıklı denekte, damar içi yolla uygulanan temsirolimus tedavisinin kan dolaşımındaki lenfositlerde bulunan S6-ribozomal proteininin fosforilasyonundaki inhibisyon üzerine etkileri incelenmiştir. Elde edilen veriler, protein-fosforilasyonundaki inhibisyonun hızlı ve doza bağımlı olduğunu göstermiştir. Temsirolimusun 25 mg’lık tek bir enjeksiyonunu tabiken S6-ribozomal proteininin, %20 ve %50 oranında ve en az 8 ve 3 gün süre ile olmak üzere inhibe edildiği gösterilmiştir. Etki mekanizması: Temsirolimus mTOR’un (memelilerde rapamisinin hedefi) seçici inhibitörüdür. Temsirolimus bir hücre içi proteine (FKBP-12) bağlanır ve protein-ilaç kompleksi bağlanarak hücre bölünmesini kontrol eden mTOR aktivitesini inhibe eder. Temsirolimus, FKBP-12’nin yokluğunda, yüksek konsantrasyonlarda (1020 ^M), in vitro olarak mTOR’a bağlanabilir ve inhibe edebilir. Hücre büyümesi inhibisyonunda bifazik doz yanıtı gözlenmiştir. Yüksek konsantrasyonlar, in vitro olarak hücre büyümesinde tam inhibisyon ile sonuçlanmıştır; buna karşılık tek başına FKBP-12/temsirolimus kompleksinin aracılık ettiği inhibisyon, hücre proliferasyonunda yaklaşık %50 azalma sağlamıştır. mTOR aktivitesinin inhibisyonu, D tipi siklinler, c-myc ve ornitin dekarboksilaz gibi hücre döngüsünü düzenleyici proteinlerin translasyonunda seçici kesilmeye sebep olarak, tedavi edilen tümör hücrelerinde G1 büyümesinin durmasıyla sonuçlanır. Aktivitesi inhibe edildiğinde, fosforlaşma kabiliyeti ve dolayısıyla hücre bölünmesini kontrol eden protein translasyon faktörlerinin (4E-BP1 ve S6K, PI3 kinaz/AKT yolunda her ikisi de mTOR’un genetik zincirde ilerleme bölgesidir) aktivitesini kontrol etme kabiliyeti bloke edilmiş olur. Hücre döngüsü proteinlerini düzenlemenin yanı sıra, mTOR HIF-1 ve HIF-2 alfa (hypoxia-inducible factor) translasyonunu da düzenlemektedir. Bu transkripsiyon faktörleri, tümörlerin hipoksik mikroçevrelerine uyum sağlama ve anjiojenik faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) üretme kabiliyetini düzenlemektedir. Dolayısıyla, temsirolimusun anti tümör etkisinin bir kısmı da, tümörde ve tümör mikroçevresinde HIF ve VEGF seviyelerini baskılama ve böylece damar gelişimini zayıflatma kabiliyetinden kaynaklanmaktadır. Farmakodinamik etkiler Klinik etkinlik İlerlemiş renal hücre karsinomu tedavisinde TORISEL’in etkinlik ve güvenilirliği aşağıda belirtilen iki randomize klinik çalışmada incelenmiştir: Çalışma 1 Çalışma 1, faz 3, çok merkezli, üç kollu, randomize, açık etiketli bir çalışmadır ve ilerlemiş renal hücre karsinomu daha önce tedavi edilmemiş ve önceden seçilmiş 6 prognostik risk faktöründen (ilk renal hücre karsinomu teşhisinden randomizasyona kadar geçen süre bir yıldan az, Karnofsky performans skalası 60 veya 70, hemoglobin normalin alt sınırının altında, düzeltilmiş kalsiyum 10 mg/dL’den fazla, laktat dehidrogenaz > normalin üst sınırının 1.5 katı, birden fazla metastatik organ bölgesi) en az 3’üne sahip olan hastalarda yapılmıştır. Birincil çalışma sonlanım noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlanım noktaları arasında, progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif cevap oranı (ORR), klinik fayda oranı, tedavi başarısız olana kadar geçen süre (TTF), ve kaliteye göre ayarlanmış sağkalım ölçümü yer almaktadır. Hastalar nefrektomi geçmişlerine göre coğrafi olarak üç gruba ayrılmıştır ve rasgele (1:1:1), yalnız interferon alfa (INF-a) (n=207), yalnız TORISEL (haftalık 25 mg; n=209) veya INF-a ve TORISEL kombinasyonu (n=210) alacak şekilde düzenlenmiştir. Kombinasyon kolu, IFN-a ile karşılaştırıldığında klinik olarak pozitif bir yarar-risk oranı sergilememiştir. 15 mg temsirolimus ve IFN-a’nın kombinasyonu ile yapılan tedavi, IFN-a veya 25 mg temsirolimus tek başına uygulanmasıyla gözlenen yan etkilerle karşılaştırıldığında bazı 3-4. derece yan etkilerin insidansında (kilo kaybı, anemi, nötropeni, trombositopeni ve mukozal yangı) istatistiki açıdan önemli bir artışla sonuçlanmıştır. TORISEL 15 mg ve INF-a kombinasyonu yalnız INF-a ile karşılaştırıldığında genel sağkalımda anlamlı bir artış sergilememiştir (medyan 7.3 aya karşı 8.4 ay, risk oranı=0.95, p=0.6965). Yalnız TORISEL 25 mg ve yalnız INF-a kollarına ilişkin bilgi bu bölüme dahil edilmiştir. Demografik ve çalışma popülasyonunun karakteristik özellikleri Tablo 1’ de gösterilmiştir. Temel demografik ve hastalık özellikleri tedavi kollarına karşı iyi derecede dengelenmiştir. Tablo 1: Klinik Çalışma 1’deki Hastalar için Demografik ve Diğer Temel Özellikler Özellikler 25 mg enjeksiyon için Temsirolimus Konsantrasyonu n (%) a-İFN n (%) Tedavi kolundaki toplam hasta sayısı 209 207 Yaş < 65 yaş > 65 yaş 145 (69.4) 64 (30.6) 142 (68.6) 65 (31.4) Cinsiyet Kadın Erkek 70 (33.5) 139 (66.5) 59 (28.5) 148 (71.5) Irk Beyaz Asyalı Siyah Diğer 186 (89.0) 6 (2.9) 9 (4.3) 8 (3.8) 191 (92.3) 4 (1.9) 8 (3.9) 4 (1.9) Önceden nefrotomi yapılmış mı? Hayır Evet 70 (33.5) 139 (66.5) 68 (32.9) 139 (67.1) Temeldeki hastalığın safhası Safha IV Nükseden safha II Nükseden safha III 200 (95.7) 1 (0.5) 8 (3.8) 201 (97.1) 1 (0.5) 5 (2.4) Başlıca hücre tipi Açık Belirsiz Açık değil Bilinmiyor 169 (82.0) 24 (11.7) 13 (6.3) 3 170 (82.5) 23 (11.2) 13 (6.3) 1 Çalışma 1’de, TORISEL birincil sonlanım noktası olan OS’de (randomizasyondan ölüme kadar geçen süre) INF-a ile karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı bir avantajla ilişkilendirilmiştir. TORISEL kolu INF-a kolu ile karşılaştırıldığında, medyan OS’de % 49 artış sergilemiştir. Resim 1, Çalışma 1’deki OS’nin bir Kaplan-Meier planıdır. Temsirolimusun aynı zamanda PFS (randomizasyondan hastalığın ilerlemesi veya ölüme kadarki süre, son tümör değerlendirme tarihinde durdurulmuş), TFF (randomizasyondan hastalığın ilerlemesi, ölüm, istemeyen bir etkiden dolayı tedaviden çekilme, gönüllü onayın çekilmesi veya takipte kayba kadarki süre) ve yarar oranı (tam cevap, kısmi cevap veya stabil hastalık >24 hafta)’nin ikinci bitiş noktasında, INF-a üzerine istatistiki olarak önemli avantajlar ile ilgisi vardır. PFS, ORR ve klinik yarar oranının değerlendirmeleri, tümör cevabının RECIST temelli kriterleri kullanılarak yapılan körleştirilmiş bağımsız radyolojik değerlendirmesine dayanmaktadır. TTF, hastalığın ilerlemesi üzerine araştırmacının değerlendirmesini ölçmektedir. Etkinlik sonuçları Tablo2’de özetlenmiştir. Resim 1: Genel Hayatta Kalım için Kaplan-Meier Eğrileri - Çalışma 1 Randomizasyondan Ölüme Kadar Aylar -- İnterferon - Temsirolimus 25 mg Tablo 2:TORISEL Çalışması 1’deki Etkinlik Sonuçlarının Özeti Parametre Temsirolimus Enjeksiyonluk Konsantre n = 209 IFN-a n = 207 P-değeria Risk Oranı (%95 CI)b Mediyan Genel Sağkalım Ay (%95 CI) 10.9 (8.6, 12.7) 7.3 (6.1, 8.8) 0.0078* 0.73 (0.58, 0.92) Mediyan Progresyonsuz sağkalım Ay (95% CI) 5.5 (3.9, 7.0) 3.1 (2.2, 3.8) 0.0001 0.66 (0.53, 0.81) Genel Cevap Oranı % (95% CI) 8.6 (4.8, 12.4) 4.8 (1.9, 7.8) 0.1232c NA Tedavi Başarısız olana kadar geçen süre mediyanı Ay (95% CI) 3.8 (3.5, 3.9) 1.9 (1.7, 1.9) <0.0001 0.61 (0.50, 0.74) Klinik Fayda Oranı % (95% CI) 32.1 (25.7, 38.4) 15.5 (10.5, 20.4) <0.0001c NA CI = güven aralığı; NA = uygulanamaz * bir karşılaştırmanın istatiksel olarak anlamlı sayılması için p-değerinin <0.0159 olması gereklidir (O’Brien-Fleming’in 446 ölümde sınırı) a. Nefrektomi geçmişi ve bölgeye göre sıralanmış Log-sıralama testine dayanmaktadır b. Nefrektomi geçmişi ve bölgeye göre sıralanmış Cox orantısal hazard modeline dayanmaktadır c. Nefrektomi geçmişi ve bölgeye göre sıralanmış Cochran-Mantel-Haenszel testine dayanmaktadır. Klinik Çalışma 1’de, temsirolimus ile tedavi edilen hastaların %31’i 65 veya daha ileri yaştadır. 65 yaşın altındaki hastalarda, IFN-a ile tedavi edilenlere kıyasla genel medyan sağkalım süresi 12 ay (%95 CI 9.914.5) ve risk oranı 0.62’dir (%95 CI 0.47-0.82). 65 yaş ve üzerindeki hastalarda, IFN-a ile tedavi edilenlere kıyasla genel medyan sağkalım süresi 8.6 ay (%95 CI 6.4-11.5) ve risk oranı 1.08’dir (%95 CI 0.71-1.63). Kaliteye göre ayarlanmış sağkalım Kaliteye göre ayarlanmış sağkalım Q-TWiST yaklaşımı kullanılarak tedavi grupları arasında karşılaştırılmıştır. Bazal durumda, 12. ve 32. haftalarda, 3. veya 4. derece toksisite bildirildiğinde, relaps veya progresyon görüldüğünde veya çalışmadan geri çekilme olursa EuroQoL 5D (EQ-5D) skalası doldurularak toksisite varlığı veya yokluğu veya progresyona dayanarak, hasta tarafından sağkalıma değer biçilmiştir. TORISEL 25 mg, IFN-a ile karşılaştırıldığında yaklaşık 1.3 ay (5.7 aya karşılık 7.0 ay, %23) süreli, zaman kalitesine göre ayarlanmış sağkalımda istatiksel olarak anlamlı artış (Q-TWiST) ile ilişkilendirilmiştir. Çalışma 3 Çalışma 3, randomize, çift kör, çok merkezli, ayakta hasta çalışmasıdır ve daha önce tedavi gören ilerlemiş renal hücre karsinomu hastalarına uygulandığında, temsirolimusun üç farklı doz seviyesinin etkinlik, güvenilirlik ve farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla yapılmıştır. Birincil etkinlik sonlanım noktası objektif cevap oranıdır (ORR). Klinik fayda oranı, PFS ve OS de değerlendirilmiştir. PFS, ilk TORISEL dozundan hastalığın progresyonu veya ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Yüz on bir hasta (111) rasgele 1:1:1 oranında, haftalık intravenöz 25 mg, 75 mg veya 250 mg TORISEL alacak şekilde dağılmıştır. 25 mg kolunda, tüm hastaların metastatik hastalığı vardır; 4’ün (%11) daha önce kemo veya immünoterapi görmemiştir; 17’si (%47) daha önce bir tedavi görmüştür; ve 15’i (% 42) renal hücre karsinomu için 2 veya daha çok tedavi görmüştür. 27’si (%27.75) nefrektomi geçirmiştir. 24’ünde (%24.67) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans skalası (PS)=1’dir, ve 12’sinde (%33) ECOG PS=0’dır. Haftalık 25 mg TORISEL ile tedavi edilen hastalarda, medyan genel sağkalım (OS) 13.8 aydır (% 95 CI: 9.0, 18.7 ay); medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 6.3 ay (% 95 CI: 3.6, 7.8 ay); objektif cevap oranı (ORR) % 5.6 (% 95CI: 0.7, %18.7), ve klinik fayda oranı % 52.8’dir (% 95 CI: 35.5, % 69.6). 5.2.   Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler Emilim: Kanserli hastalarda tek doz intravenöz 25 mg TORISEL dozunun uygulanmasını takiben, kanın tamamında ortalama C-maks 585 ng/ml (varyasyon katsayısı, CV=%14) ve kanda ortalama EAA 1627 ng.h/ml’dir (CV=%26). 3 hafta süreyle 175 mg ve ardından haftada 75 mg alan hastalarda, 1. haftada infüzyon sonu kan C-max 2457 ng/mL, 3. haftada ise 2574 ng/mL olarak tahmin edilmiştir. Dağılım: Temsirolimus tam kan konsantrasyonları ve dağılımda polieksponensiyel düşüş sergilemektedir ve bu durum kan hücrelerindeki FKBP-12’ye tercihli bağlanmasından kaynaklanabilmektedir. Bağlanmanın ortalama (standart sapma, SD) ayrışma sabiti (Kd) 5.1 (3.0) ng/ml’dir ve kan hücrelerindeki bağlanma yerlerinin %50’sinin dolu olduğu konsantrasyonu belirtmektedir. Temsirolimus dağılımı doza bağlıdır ve kan hücrelerinde ortalama (yüzde 10, yüzde 90) maksimal spesifik bağlanma 1.4 mg’dır (0.47-2.5 mg). Tek doz intravenöz 25 mg dozu takiben, kanserli hastalarda tam kanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 172 litredir. Biyotransformasyon: İnsanlarda intravenöz tedaviyi takiben ana metabolit olarak, temsirolimus ile eş güçte metabolit olan sirolimus gözlenmiştir. İn vitro temsirolimus metabolizma çalışmalarında, sirolimus, seko-temsirolimus ve seko-sirolimus gözlenmiştir; ek metabolik yollar hidroksilasyon, indirgeme ve demetilasyondur. Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından, sirolimus EAA’sı temsirolimus EAA’sının 2.7 katıdır, bu da temelde sirolimusun yarılanma ömrünün daha uzun olmasından kaynaklanmaktadır. Eliminasyon: Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından, temsirolimus ortalama sistemik (CV) klirensi 16.2 (%22) L/s’tir. Temsirolimus ve sirolimus ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla 17.3 ve 54.6 saattir. 14C ile işaretlenmiş temsirolimus uygulamasını takiben, eliminasyon başlıca feçes (%78) yoluyladır, ilaç ve metabolitlerinin renal atılımı uygulanan dozun % 4.6’sına karşılık gelmektedir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Temsirolimus’un I.V. uygulanışı takiben, AUC toplamı gibi Cmax ve AUC değerleri doz orantı sallığından daha az artış göstermiştir. Sirolimus majör metabolittir ve genellikle AUC değerleri etkin madde değerlerini aşmaktadır. İnsanlarda, haftada tek doz I.V. temsirolimus uygulandığı bir çalışmada artan doz ile total klirens artmış ve bu artış yalnızca hastalar arasındaki hafiften ortaya değişen farklılıklar ile ilişkili bulunmuştur. Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon: Geriyatrik popülasyona ait farmakokinetik verilerin analizlerine göre, yaşın temsirolimus veya sirolimus dağılımınında belirgin bir etkisi mevcut değildir. Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ait yeterli veri mevcut değildir. Cinsiyet: Popülasyon farmakokinetik çalışmalarını temel alan analizler cinsiyetin temsirolimus ve sirolimus’un dispoziynonuna önemli etkisi olmadığını göstermektedir. Vücut Ağırlığı: Popülasyona ait farmakokinetik-bazlı veri analizinde, vücut ağırlığı artmış olan hastalarda ( 38.6-158.9 kg arasındaki vücut ağırlıkları için) temsirolimusun başlıca metaboliti olan sirolimus’un eşik konsantrasyonu değişikliği, iki-kat aralığında bulunmuştur (8.28’den 16.7 ng/mL’ye). Böbrek yetmezliği: Temsirolimus’un böbreklerden atılımı düşüktür. Kreatinin klirensindeki farklılıkların temsirolimus’un dağılımını etkilememesinden dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Karaciğer yetmezliği: Temsirolimus ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Temsirolimus, karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda temsirolimus kullanımı önerilmemektedir. Temsirolimus’un dağılımının hepatik metastas ve hepatik disfoksiyon’a etkileri hakkında yeterli veri mevcut değildir. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri Hamilelik Sıçanlarda oral gelişim toksisitesi çalışmalarında, 0.45 mg/kg/gün’e eşit veya daha yüksek dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.1 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.16 katı), embriyo/fetal mortalitede artış ve fetal büyümede azalma görülmüştür. Tavşanlarda yapılan tablet geliştirme toksisitesi çalışmalarında, >0.6 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.4 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.34 katı), embriyo/fetal mortalitede artış ve fetal büyümede azalma görülmüştür. Tavşanlarda, >0.9 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 2.1 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.34 katı), abdomenden intestinal protrüzyon vakalarında artış gözlenmiştir. Karsinogenisite Temsirolimus ile karsinogenisite çalışmaları yapılmamıştır. Mutagenisite Temsirolimus, in vitro (Salmonella typhimurium ve Escherichia coli’de bakteriyel ters mutasyon, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon ve Çin hamsteri over hücrelerinde kromozom kısalmaları) ve in vivo (fare mikroçekirdeği) deneylerde genotoksik bulunmamıştır. Fertilite Erkek sıçanlarda, >0.5 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.2 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.16 katı), fertilitede düşüş görülmüştür. 5 mg/kg/gün dozunda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 11.9 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 1.6 katı), fertilite mevcut değildir. Erkek fertilitesine olan bu etkilerin yanı sıra, >0.5 mg/kg/gün dozlarda, testiküler tüplerinde dejenerasyon, sperm konsantrasyonunda azalma ve motilite, ve üreme organlarının ağırlığında azalma saptanmıştır. Dişi sıçanlarda, >0.7 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.7 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.27 katı), implantasyon öncesi ve sonrası kayıp vakalarında artış ve dolaysıyla canlı fetüs sayısında azalma saptanmıştır. > 1 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 2.4 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.39 katı) fetal ağırlıklar azalmıştır.

Şizofrenlik Şizofrenliğin p