FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanım için Potent (Grup III) kortikosteroidle kombine antifungal (İmidazol türevi)

ATC kodu: D01AC20

Tzokonazol nitrat derinin yüzeysel mantar hastahklannın tedavisi için kullanılır. Çok geniş spektrumlu bir antimikrobikrobiyal etkinliğe sahiptir. Dermatofitlere, maya ve maya benzeri mantarlara (Pityriasis versicolor‘a neden olan organizmalar da dahil), küf mantarlarına olduğu gibi aynca Erytkrasma’ ya neden olan organizmalara karşı da etkilidir.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

tzokonazol nitrat:

Emilim: tzokonazol nitrat cilde hızla penetre olur ve uygulamadan 1 saat sonra canlı deride ve boynuzsu tabakada maksimal etkin madde konsantrasyonuna ulaşılır.

Perkütan absorbsiyon sonucu sistemik yüklenme çok azdır. Boynuzsu tabaka uzaklaştınldıktan sonra yapılan 4 saatlik uygulama süresince dahi uygulanan dozun %1’inden daha azı sistemik dolaşıma geçmiştir.

Bivotrasformasvon:

Miktarsal açıdan en önemli metabolitler olarak 2,4-dikloromandelik asit ve 2-(2,6-dikloıobenziloksİ)-2-(2,4-diklorofenil)-asetik asit gösterilmiştir, tzokonazol, deride metabolizasyon sonucu inaktive edilmemektedir.

Eliminasyon: tzokonazol nitratın vücuttaki akıbetini takıp etme açısından, perkütan olarak absorbe edilen miktar yeterli değildir. Bunun için 0,5 mg 3H işaretli İzokonazol nitrat intravenöz olarak enjekte edilmiş ve izokonazolün tamamen metabolize ve hızla elimine edildiği görülmüştür, işaretli maddenin 1/3’ü idrar, 2/3’ü safra ile atılır. Total dozun %75’i 24 saat içinde itrah edilir.

Diflukortolon valerat:

Emilim: tzokonazol, diflukortolon valeratın penetrasyonunu ve perkütan absorbsiyonunu etkilemez. Perkütan olarak absorbe edilen kortikosteroid miktarı düşüktür. 4 saat süren uygulamada topikal uygulanan TRAVAZOL’ün % Tinden azı perkütan olarak absorbe edilmiştir.

Dağılım: Diflukortolon valerat bir saat içinde boynuzsu tabakada takriben 150 pg/raL (=300 pmol/L) seviyelerine ulaşarak cilde hızla penetre olur. Bu etkin madde seviyeleri en az 7 saat devam eder. Derin epidermal tabakada kortikosteroid seviyeleri 0,15 pg/mL (=0,3 pmol/L) kadardır.

Bivotrasformasvon: Diflukortolon valerat ciltte kısmen hidrolize olarak aym etkinliğe sahip difiukortolona dönüşür. Sistemik dolaşıma giren diflukortolon valerat dakikalar içinde diflukortolon ve İlgili yağ asidine hidrolize edilir. Plazmada diflukortolonun yanı sıra 11 -keto-diflukortolon ve iki ayn metaboliti daha belirlenmiştir.

Eliminasyon: Diflukortolon plazmadan 4-5 saatlik, metabolitleri ise takriben 9 saatlik yanlanma ömrü ile elimine edilir (i.v. enjeksiyon sonrası yanlanma süreleri) ve %75’i idrar, %25’i dışkı ile atılır. Farmakokmetik/farmakodmamik ilişki(ler)

Diflukortolon valerat ve izokonazol nitrat kombinasyonunun tavşanlara topikal olarak uygulanmasından sonra deride kortikosteroid içermeyen preparata göre daha yüksek antimikotik düzeyleri elde edilmiştir. Bu durum kortikosteroidin vazokonstriktif etkisi sonucu perkütan absorbsiyonun gecikmesi olarak değerlendirilmiştir.

Derideki antimikotik ve kortikosteroid konsantrasyonlan TRAVAZOL ’de bulunan 10/1 oranından daha yüksek oranda gözlenmiştir, bu da antimikotik etkinliliğinin kortikosteroid tarafından bozulmadığını göstermektedir.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan dermal ve subkutan uygulamalan takiben yapılan sistemik tolerans çalışmalannda diflukortolon valeratm etkisi, tipik glukokortikoidlerle aynıdır. Aktif madde kombinasyonunun tekrarlanan dermal uygulamasını takiben, sadece tipik glukokortikoid etkileri gözlenmiştir. Bu sonuçlardan yola çıkılarak, geniş alanlara uygulama ve/veya oklüzyon tedavisi gibi aşın koşullarda bile TRAVAZOL’ün terapötik kullanımını takiben, tipik glukokortikoid yan etkileri dışında başka bir yan etki beklenmez, tzokonazol nitratla muhtemel bir etkileşim yoktur. Tekrarlanan doz sistemik tolerans çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre, diflukortolon valerat ve izokonazol nitrat kombinasyonu ile tedavi sırasında sistemik antimikotik bir etki görülmesi beklenmemektedir.

Diflukortolon valerat ve izokonazol nitrat kombinasyonu İle yapılan embriyotoksisite çalışmaları, glukokortikoidler için tipik olan sonuçlan vermiştir, yani uygun test sistemi embriyoletal ve/veya teratojenik etkileri göstermiştir. Bu bulgular ışığında diflukortolon valerat ve izokonazol nitrat kombinasyonunun gebelik esnasında reçetelenmesi özel dikkat gerektirmektedir.

Epidemiyolojik çalışmalann sonuçlan “4.6. Gebelik ve laktasyon” başlıkh bölümde özetlenmiştir.

Üreme toksisitesini değerlendirmek için yürütülen spesifik çalışmalarda, izokonazol nitrat, üreme siklusunun hiçbir fazında herhangi bir yan etkiye yol açmamıştır, özellikle, etkin madde teratojenik potansiyel göstermemiştir. Kontrollü klinik çalışma yapılmadığı halde, hamilelik sırasında izokonazol nitrat içeren preperatlann kullanılmasına ilişkin deneyimler, embriyotoksik etki riski olmadığım göstermiştir.

Gen, kromozom ve genom mutasyonlannın araştın İması ile ilgili in vitrove in vivo deneylerde, diflukortolon valerat ve izokonazol nitratın mutagenik potansiyellerine dair bir veriye rastlanmamıştır.

Diflukortolon valerat ve izokonazol nitratla spesifik tümorijenisite çalışması yapılmamıştır. Farmakodinamik etki modeline, genotoksik potansiyele dair kanıt olmamasına, yapısal özelliklerine ve kronik toksisite testlerinin sonuçlarına (proliferatif değişikliklere dair belirti yok) bakıldığında, her iki etkin maddenin de tümorijenik potansiyeli olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur. TRAVAZOL’ün dermal uygulamasında sistemik etkili dozlara ulaşılmadığından, tümör oluşumunda etkisinin olması beklenmez.

Diflukortolon valeratm yalnız ve izokonazol nitratla kombine halde, tekrarlanan dermal uygulamalarıyla, yapılan lokal tolerans çalışmalarından alınan sonuçlara göre, diflukortolon valerat ve İzokonazol nitrat kombinasyonu ile tedavisi sırasında, glukokortikoidler için bilinen yan etkiler dışında, deride bir değişiklik olması beklenmez.

Tavşan gözünde yürütülen mukoza! tolerans araştırma sonuçlan gözün kazara diflukortolon valerat ve izokonazol nitrat kombinasyonu ile kontaminasyonunda, hafif konjonktival iritasyon görülebileceğini göstermektedir.