5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta - laktam antibakteriyal ilaçlar- Sefalosporinler (3. Kuşak) ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in-vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlanna, P-laktamazlann çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalarakarşı in-vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Bkz. Bölüm 4.1. Endikasyonlar).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus¹

Metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafılokoklar¹(S. epidermis gibi)

Streptococcus pyogenes (A grubu, P-hemolitik)

Streptococcus agalactiae (B grubu, P-hemolitik)

P-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan)

Streptococcus viridans¹

Streptococcus bovis

Streptococcus pneumoniae¹

¹: Hem in-vitro hem de in-vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus suşlan, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcusfaecium ve Listeria monocytogenes de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus türleri (S. epidermidis gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

⁺ Acinetobacter türleri {Acinetobacter lwoffı, Acinetobacter anitratus [özellikle A.baumaniij*, Acinetobacter calcoaceticus)¹

Aeromonas hydrophila

Alcaligenes faecalis

Alcaligenes odorans

Alcaligenes benzeri türleri

Borrelia burgdorferi

Capnocytophaga türleri

Citrobacter türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus dahil] Citrobacterfreundii**)

Escherichia coli¹

⁺Enterobacter aerogenes¹ *

⁺ Enterobacter cloacae¹ *

Enterobacter türleri (diğer)¹ *

Haemophilus ducreyi

Haemophilus injluenzae (beta-laktamaz pozitif izolatlan¹ dahil),

Haemophilus parainfluenzae¹

Hafnia alvei

Klebsiella türleri¹(Klebsiella oxytoca, Klebsiellapneumoniae**)

Moraxella catarrhalis¹(Branhamella catarrhalis)

Moraxella osloensis

Moraxella türleri (diğer)

Morganella morganiı

Neisseria gonorrhoea¹ (penisilin dirençli izolatlan),

Neisseria meningitidis¹

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Proteus türleri¹(Proteus mirabilis¹, Proteus penneri*, Proteus vulgaris¹*)

Pseudomonas fluorescens*

Pseudomonas türleri (diğer)*

Providentia rettgeri*

Providentia türleri (diğer)

Salmonella typhi

Salmonella türleri (tifoid olmayan)

Serratia türleri¹(Serratia marsescens*)

Serratia türleri (diğer)*

Shigella türleri

Vibrio türleri

Yersinia enterocolitica

Yersirıia türleri (diğer)

¹: Hem in-vitro hem de in-vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle kromozomal [i-laktamaz üreterek seftriaksonadirenç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı 0-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

⁺: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlannın gözlendiği türler, mikroorganizmalann duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliğitaşımaktadır.

Not: Yukandaki organizmalann, amino- ve üreido- penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozitler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu,seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum, in-vitro çalışmalar ve hayvan deneylerindeduyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyicevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. aeruginosasuşlan seftriaksona dirençlidir. Listeria monocytogenes, Mycoplasma türleri,Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia türleri de seftriaksonadoğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides türleri (safraya duyarlı)*,

Clostridium türleri¹ (C. diffıcile grubu hariç),

Fusobacterium nucleatum,

Fusobacterium türleri (diğer),

Gaffkia anaerobica (peptococcus),

Peptostreptococcus türleri¹

¹: Hem in-vitro hem de in-vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, [3-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.Not: P-laktamaz üreten Bacteroides türlerinin birçoğu (özellikle B. fragilis) dirençlidir.Clostridium diffıcile dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difüzyon testi, ağar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik Laboratuvar

Standartlan Ulusal Komitesi) tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir. Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/riık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/1 (MIC testi) veya mm’dir (disk difüzyon testi).

Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir;

30 dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250mg/Plık düzeyler elde edilir.

%1’lik lidokain hidroklorür çözeltisi ile hazırlanmış 500 mg TREGS IM’nin intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70 mg/lTık ortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur.İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım %100’dür.

Dağılım: Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 l’dir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal,plevra, prostat ve sinovyal sıvıların da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında,etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saattenuzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

TREGS’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu,terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/lTikkonsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacın kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/l’den düşük plazma konsantrasyonlarında%95, 300 mg/lTik plazma konsantrasyonlarında ise %85 bağlanma görülür. Düşük albüminmiktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre dahayüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. TREGS enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde, serebrospinalsıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/l’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalamaserebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptikmenenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitti erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saatsüreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte en sık rastlanan etkenpatojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur. Biyotransformasyon: Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florasıtarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon: TREGS esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler filtrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olaraksafrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır.

Yetişkinlerde eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yan ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yan-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetikparametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yan ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırdığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerdeolduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yan ömürde uzamaya yolaçabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklikyapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Yenidoğanlar: Yenidoğanlarda ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırdığında 2-3 kez dahauzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir veeliminasyon yan ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlannda bozuklukvarsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlannda bozuklukvarsa böbrek yoluyla atılımı artar.

Beyin omurilik sıvısı: TREGS enflamasyonlu ve enflamasyonsuz meninkslerden geçer (eş zamanlı plazma konsantrasyonunun %4-17’si düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir.Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.