5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pürin türevleri ATC kodu: C04AD03

Pentoksifilin, bozulmuş eritrosit deformabilitesini arttırır, eritrosit agregasyonunu azaltır, trombosit agregasyonunu azaltır, fıbrinojen düzeylerini düşürür, lökositlerin endoteleadezyonunu azaltır, lökosit aktivasyonu ve bunun neden olduğu endotel hasarım azaltır vekan viskozitesini düşürür.

Dolayısıyla, pentoksifilin, kanın akışkanlığını arttırarak ve antitrombotik etkiler göstererek mikrodolaşım perfüzyonunu arttırır.

Pentoksifılinin yüksek dozlarda ya da hızlı infüzyonla uygulanması halinde, periferik direnç hafifçe azalabilir. Pentoksifilin kalp üzerinde hafif bir pozitif inotropik etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pentoksifilinin oral uygulamadan sonra emilimi hızla ve hemen hemen tam olduğundan, intravenöz uygulamayı takiben tam emilim beklenir.

Dağılım:

Pentoksifilin uygulanmasını ve emilimini takiben, “ilk geçiş” metabolizmasına uğrar. Bivotransformasvon:

Başlıca biyotransformasyon ürünü Metabolit V’dir. Aktif ana metabolit olan l-(5-hidroksiheksil)-3,7-dimetil-ksantin (metabolit I), geri dönüşlü biyokimyasal redoks dengesine sahip ana bileşiğin plazmadaki konsantrasyonunun iki katı olarak ölçülebilir.Bu nedenle, pentoksifilin ve metabolit I tek bir aktif birim olarak değerlendirilmelidir vedolayısıyla ana bileşiğin yararlanımı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Pentoksifilin tamamen metabolize olur.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulamadan sonra pentoksifilinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1.6 saattir.

%90’ından fazlası konjuge olmayan suda çözünebilir polar metabolitler formunda böbrek yoluyla atılır. Atılım neredeyse tamamen idrar ile olur. Esasen idrarda hiç ana bileşikbulunmaz. Ana bileşik ve metabolitlerinin plazma düzeylerinde büyük değişikliklergörülebilmesine rağmen, Metabolit V’nin idrardaki miktarı istikrarlı ve dozla orantılıdır.Uygulanan dozun %4’ünden azı feçesle atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metabolit atılımı gecikir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pentoksifilinin eliminasyon yarılanma ömrü uzar ve mutlak biyoyararlammı artar.

Yaslı hastalar:

Yaşlı popülasyonda (60-68 yaş, n=6), daha genç popülasyona kıyasla (22-30 yaş, n=6) pentoksifilinin EAA’sı artar ve eliminasyon hızı azalır (Bkz. Bölüm 4.2, Geriyatrikpopülasyon).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Akut toksisite araştırmaları, LD50 değerlerinin farelerde intravenöz ve oral uygulamadan sonra sırasıyla 195 mg/kg vücut ağırlığı ve 1385 mg/kg vücut ağırlığı ve sıçanlardaintravenöz ve oral uygulamadan sonra sırasıyla 230 mg/kg vücut ağırlığı ve 1770 mg/kgvücut ağırlığı olduğunu göstermiştir. Bu, pentoksifilinin toksisitesinin düşük olduğunugöstermektedir.

Kronik toksisite

Kronik toksisite araştırmaları, 1 yıl süreyle sıçanlara günde 1000 mg/kg vücut ağırlığına varan dozda ve köpeklere günde 100 mg/kg vücut ağırlığına varan dozlarda pentoksifılinuygulanmasını takiben madde ile ilişkili herhangi bir organ hasarı olmadığını göstermiştir.Bir araştırmada, köpeklere bir yıl süreyle 320 mg/kg vücut ağırlığı ya da daha yüksekdozların uygulanmasını takiben, birkaç hayvanda testlerde koordinasyon eksikliği,dolaşım yetersizliği, kanamalar, pulmoner ödem ya da dev hücreler gözlenmiştir.

Mutajenite

Mutajenite testi (Ames testi, mikronükleus testi, UDS testi) mutajenik etkiye ilişkin herhangi bir bulgu ortaya çıkarmamıştır.

Karsinojenite

On sekiz ay süreyle 450 mg/kg vücut ağırlığına varan oral pentoksifılin dozları uygulanan farelerde, herhangi bir karsinojenik etki bulgusu saptanmamıştır.

On sekiz ay süreyle 450 mg/kg vücut ağırlığına varan oral pentoksifilin dozları uygulanan dişi sıçanlarda, benign meme fıbroadenomlarının sayısında bir artış olduğu gözlenmiştir.Bununla birlikte daha yaşlı sıçanlarda benign meme fibroadenomları çoğunlukla spontanolarak ortaya çıkmaktadır.

Üreme toksikolojisi

Çok yüksek dozların uygulandığı sıçanlarda, intrauterin ölüm sayısında bir artış olduğu gözlenmiştir. Bununla birlikte, fare, sıçan, tavşan ve köpeklerdeki üreme araştırmalarındateratojenite, embriyotoksisite ya da fertilite veya perinatal gelişim bozukluğuna ilişkinherhangi bir bulgu saptanmamıştır.