5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pürin türevleri ATC kodu: C04AD03

Pentoksifilin, bozulmuş eritrosit deformabilitesini arttırır, eritrosit agregasyonunu azaltır, trombosit agregasyonunu azaltır, fıbrinojen düzeylerini düşürür, lökositlerin endoteleadezyonunu azaltır, lökosit aktivasyonu ve bunun neden olduğu endotel hasarını azaltır vekan viskozitesini düşürür.

Dolayısıyla, pentoksifilin, kanın akışkanlığım arttırarak ve antitrombotik etkiler göstererek mikrodolaşım perfüzyonunu arttırır. Pentoksifılinin yüksek dozlarda ya da hızlı infuzyonlauygulanması halinde, periferik direnç hafifçe azalabilir. Pentoksifilin kalp üzerinde hafifbir pozitif inotropik etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, pentoksifılin hızla ve hemen hemen tam olarak emilir.

Doz uygulamasından kısa süre önce besin alınması, hemen salınan formunun emilimi geciktirir ama toplam emilim etkilenmez.

TRENTİLİN uygulamasını takiben, ana bileşiğin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri 24 saat içinde doruk düzeye ulaşır ve uzun bir süre sabit kalır. TRENTİLİN’in yemekle alınması, pentoksifılinin ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %28 ve %13oranında bir artışa neden olmuştur. Metabolit l’in Cmaks değeri de yaklaşık %20 artmıştır.Pentoksifılinin tabletten yavaş salınması plazma düzeylerindeki doruk ve vadileri ortadankaldırarak gastrointestinal toleransı artırır.

Dağılım:

Hemen hemen tam absorbsiyondan sonra, pentoksifılin bir “ilk geçiş” metabolizmasına uğrar. Ana bileşiğin mutlak biyoyararlanımı %19 ± 13’dür.

Biyotransformasvon:

Başlıca biyotransformasyon ürünü Metabolit V’dir. Aktif ana metabolit olan l-(5-hidroksiheksil)-3,7-dimetil-ksantin (metabolit I), geri dönüşlü biyokimyasal redoks dengesine sahip ana bileşiğin plazmadaki konsantrasyonunun iki katı olarak ölçülebilir.Bu nedenle, pentoksifılin ve metabolit I tek bir aktif birim olarak değerlendirilmelidir vedolayısıyla ana bileşiğin yararlammı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Pentoksifılin tamamen metabolize olur.

Eliminasvon:

Oral ya da intravenöz uygulamadan sonra pentoksifılinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1.6 saattir.

%90’ından fazlası konjuge olmayan suda çözünebilir polar metabolitler formunda böbrek yoluyla atılır. Atılım neredeyse tamamen idrar ile olur. Esasen idrarda hiç ana ilaçbulunmaz. Ana ilaç ve metabolitlerinin plazma düzeylerinde büyük değişikliklergörülebilmesine rağmen, Metabolit V’nin idrardaki miktarı istikrarlı ve dozla orantılıdır.Uygulanan dozun %4’ünden azı feçesle atılır.

12 saatlik aralıklarla uygulanan iki TRENTİLİN retard 600 mg film tablet ve 8 saatlik aralıklarla uygulanan üç TRENTİLİN retard 400 mg film tablet biyoeşdeğerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrekvetmezliği:

Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metabolit atılımı gecikir. Karaciğeryetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pentoksifilinin eliminasyon yarılanma ömrü uzar ve mutlak biyoyararlanımı artar.

Yaslıhastalar:

Yaşlı popülasyonda (60-68 yaş, n=6), daha genç popülasyona kıyasla (22-30 yaş, n=6) pentoksifılinin EAA’sı artar ve eliminasyon hızı azalır (Bkz. Bölüm 4.2, Geriyatrikpopülasyon).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Akut toksisite araştırmaları, LD50 değerlerinin farelerde intravenöz ve oral uygulamadan sonra sırasıyla 195 mg/kg vücut ağırlığı ve 1385 mg/kg vücut ağırlığı ve sıçanlardaintravenöz ve oral uygulamadan sonra sırasıyla 230 mg/kg vücut ağırlığı ve 1770 mg/kgvücut ağırlığı olduğunu göstermiştir. Bu, pentoksifılinin toksisitesinin düşük olduğunugöstermektedir.

Kronik toksisite

Kronik toksisite araştırmaları, 1 yıl süreyle sıçanlara günde 1000 mg/kg vücut ağırlığına varan dozda ve köpeklere günde 100 mg/kg vücut ağırlığına varan dozlarda pentoksifilinuygulanmasını takiben madde ile ilişkili herhangi bir organ hasarı olmadığım göstermiştir.Bir araştırmada, köpeklere bir yıl süreyle 320 mg/kg vücut ağırlığı ya da daha yüksekdozların uygulanmasını takiben, birkaç hayvanda testlerde koordinasyon eksikliği,dolaşım yetersizliği, kanamalar, pulmoner ödem ya da dev hücreler gözlenmiştir.

Mutajenite

Mutajenite testi (Ames testi, mikronükleus testi, UDS testi) mutajenik etkiye ilişkin herhangi bir bulgu ortaya çıkarmamıştır.

Karsinojenite

On sekiz ay süreyle 450 mg/kg vücut ağırlığına varan oral pentoksifilin dozları uygulanan farelerde, herhangi bir karsinojenik etki bulgusu saptanmamıştır.

On sekiz ay süreyle 450 mg/kg vücut ağırlığına varan oral pentoksifilin dozları uygulanan dişi sıçanlarda, benign meme fıbroadenomlarının sayısında bir artış olduğu gözlenmiştir.Bununla birlikte daha yaşlı sıçanlarda benign meme fıbroadenomları çoğunlukla spontanolarak ortaya çıkmaktadır.

Üreme toksikolojisi

Çok yüksek dozların uygulandığı sıçanlarda, intrauterin ölüm sayısında bir artış olduğu gözlenmiştir. Bununla birlikte, fare, sıçan, tavşan ve köpeklerdeki üreme araştırmalarındateratojenite, embriyotoksisite ya da fertilite veya perinatal gelişim bozukluğuna ilişkinherhangi bir bulgu saptanmamıştır.