5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson İlaçlar, Monoaminoksidaz - B inhibitörü ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjikmotor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, yüksek dopamin düzeyi vesonrasında artmış dopaminerjik aktivite aracılığıyla oluşmaktadır.

1-aminoindan aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Rasajilin etkinliği üç çalışma ile doğrulanmıştır: çalışma I (monoterapi tedavisi) ile çalışma II ve III (levodopayla adjuvan tedavi).

Monoterapi:

Çalışma I’de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedaviedilmişlerdir. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada etkinliğin primer ölçüsü, Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam skorunda başlangıçtan itibaren olan değişiklik olarakbelirlenmiştir. Başlangıç ile 26. hafta/sonlanım noktası (LOCF - Son Gözlemin ileriTaşınması) arasındaki ortalama değişiklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (1 mgrasajilin plaseboya göre p<0.0001). Hafif hastalığı olan hasta grubunda etki belirginolmuştur. Yaşam kalitesinde belirgin ve yararlı bir etki gözlemlenmiştir (değerlendirmedePD-QUALIF (Parkinson Hastalığı Yaşam Kalitesi) ölçeği kullanılmıştır).

Adjuvan Tedavi

Çalışma II’de hastalar, plasebo (229 hasta), günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levodopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün planlanan dozları ile birlikte 200 mg COMT inhibitörüolan entakapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.Çalışma lifte hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta) veya günde1 mg rasajilin almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü, başlangıçtan tedavi süresince gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olmuştur (değerlendirmemuayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerindenbelirlenmiştir).

Çalışma II’de plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0.78 saat bulunmuştur (p=0.0001). Entakapon grubunda OFF süresindeki 0.80saatlik ortalama toplam günlük azalma 1 mg rasajilin grubunda gözlenen ile benzerolmuştur. Çalışma IlI’te plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0.94 saatbulunmuştur (p<0.0001).

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından düzelmenin global değerlendirmelerini (OFF döneminde Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve ONdöneminde UPDRS motor skorları) içermektedir. Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 36’dır. Besinlerrasajilinin T_mak_sdeğerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birliktealındığında C_maks ve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık % 60 ve % 20oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikteveya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ¹⁴C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık % 60 ile % 70’tir.

Biyotransformasvon:

Rasajilin karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-l aminoindan ve 3-hidroksi-l-aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon. İn vitro deneylere göre,rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır veCYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerininkonjugasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu dagörülmüştür.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62.6) ve sekonder olarak feçesle (% 21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam %84.4’ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin % İrinden azı, idrar yoluyladeğişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0.6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve C_maks değerleri sırasıyla % 80 ve % 38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalardaEAA ve Cmaks değerleri sırasıyla % 568 ve % 83 artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Hafif (K1r 50-80 ml/dakika) ve orta düzeyde (K1r 30-49 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklıkişilerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına (yinelenen doz toksisitesi ve üreme toksistesi), dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlikenin ortayaçıkmadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in vitro ve in vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarındaerişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojen etkioluşturmamıştır. Sistemik uygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg dozuygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolaradenom ve/veya karsinomun insidansının arttığı gözlenmiştir.