5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetimidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değişt: rmediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 saliminim azaltarak e göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levet kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöb koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinapti proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasır bulunduğunu göstermektedir.

akın u

m kısmi kilediğini izenlenen rasetamm bağlanma inanılan ve ilişkili ete karşı vezikül a katkıda

dİ

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, p primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlaı ı metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilep (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farnakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

arsiyel ve n primer silerdeki

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmaya\ t parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel t aşlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyja, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda % 12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, L çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

haftalık, sabit 60

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %1 ?.6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fa5İa azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ü en az 6 ay ve %7.2’si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veyc olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, peralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile te hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlannfı fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

vi edilen ş mutlak kalmıştır

d a

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler k

en sınırlı silmiştir.

ver

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde r^iyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden diyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kö:’, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil rr iyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün’dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden u; tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonil| geçirmiştir.

3.3’ünde un süreli nöbetsiz

%2

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

ieneralize

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö;-, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölün ;n toplam 60 mg/kg/gün’dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2’sinde ve plasebo alan hastaların 5.2’sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden u zun süreli tedavide, hastaların %47.4’ü en az 6 ayı ve %31.5’i en az 1 yılı tonik-klonikl nöbetsiz geçirmiştir.

5.2.Farm a ko kinetik özellikler Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokine ;ik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinel ik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut , ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenme: yoktur.

ğırlığı ile ine gerek

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o biyoyararlammı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cır uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardın duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

lal

mutlak ax) doz n kararlı lık dozun pg/ml’dir.

da:

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer met< bol itinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık |larak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabo ik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz, Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farnakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sını oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir saptanmamıştır.

dönüşüm

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoft (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

rmlannın 1JGT1A6) Ayrıca

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3ALün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. in vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vno olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya t uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyuna l dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

krarlanan

içinde sırasıyla,

:aat

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon il metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin k ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kİ alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması önerilir. {Bkz., Bölüm 4.2 P Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Bu

durum, s; primer atıldığım

erensi ile rensi baz yzoloji ve yarılanma saat’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerejjısinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yelmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. {B\z., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaşj

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon ^arı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerd istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın il bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, se hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uy gösteren etkilerdir.

e görülen ca maruz htrilobuler yanıtım

uın

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlardâ önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktı hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m" bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/günTük dozları kapsayan 4 gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemsf ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskeiet yapı olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mgl m2 bazında insanlarda önerilen doza eşit).

iyo-fötal toksisite omal ileri n <200 aksimum

emi r

an iç i m

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-naı çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ y yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında önerilen maksimum dozun 6 katı).

gelişim avrusunun nsanlarda

t; ıl

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gdn’e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma teksbül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi pir advers etki gözlenmemiştir.