5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin aset£ midin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut ani iepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

in vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+Z akırfı

mı kısmi etkilediğini düzenlenen rasetamın bağlanma inanılan ve ilişkili )ete karşı k vezikül a katkıda

olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levet kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzosıtozu ile ilgili olduğun| sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nö koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinapt proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasır bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farnakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmaya ı parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel taşlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, F çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

haftalık, sabit 60

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %19.6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %11.4’ü en a s. 6 ay ve %7.2’si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veyc olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapi sinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, pa*alel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar £ lınmıştır.

Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün leve randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

ırasetama

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt ve sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’smda) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler k

en sınırlı ^silmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde ıfiyo klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kö kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil rr epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen tof mg/gün’dür.

diyopatik , plasebo iyoklonik lam 3000

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden u tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonilj geçirmiştir.

23.3’ünde un süreli nöbetsiz

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

%l

i ener alize

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö \ plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölün m toplam 60 mg/kg/gün’dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen d< ;ğişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

U

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tüküri konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

bir ilişki k/plazma

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o biyoyararlammı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cm uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardın duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

r ıl

mutlak ax) doz kararlı lık dozun .ıg/ml’dir.

dm

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metdlbolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık t iarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivo transformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde Edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sını oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir saptanmamıştır.

dönüşüm

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izofc (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1 Al ve ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

unlarının ŞGT1A6) Ayrıca

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya LGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğeı ilaçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48
S; atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

aat içinde sırasıyla,

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. Eu durum, levetirasetamın glomerüler fıltrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klsrensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yanlanma Ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat’dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klereş değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek ye bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir.

sinde bir tfnezliğine Bölüm

(Bkz.

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsa: dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doru! konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

ptrasyonu plazma Çarı ömrü

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları tekelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerdi görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ila:a maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, seı trilobuler hipertrofı, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyurı yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapdan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlardei maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertil üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

önerilen tesi ya da

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıç

bir artış knlar için s fetuslar

3600 mg/kg/gün (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) v için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 emtriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matema toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile İlişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mg/ m2 bazında insanlarda önerilen uaksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-nata.1 gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/güfı olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tek hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi etki gözlenmemiştir.

’e kadar ül eden) bir advers

a o