5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötikgrup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, 3. kuşak sefalosporinler ATC kodu: J01DD15

Diğer sefalosporinlerle olduğu gibi sefdinirin bakterisidal aktivitesi hücre duvarı sentezinin inhibisyonu ile meydana gelir. Sefdinir bazı beta-laktamaz enzimlerinin varlığında stabildir.

Sonuç olarak penisilinlere ve bazı sefalosporinlere dirençli birçok organizma sefdinire duyarlıdır. Sefdinirin aşağıdaki mikroorganizmaların birçok suşu üzerinde etkili olduğugösterilmiştir:

Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar:

Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Not: Sefdinir metisiline dirençli stafılokoklara karşı inaktiftir.

Streptococcuspneumorıiae (sadece penisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus epidermidis (sadece metisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus agalactiae Viridans grubu streptokoklar

Not: Sefdinir, Erıterococcus ve metisiline dirençli Staphylococcus türlerine karşı inaktiftir.

Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar:

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilusparainfluenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Moraxella catarrhalis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Citrohacter diversus Escherichia coliKlebsiella pneumorıiaeProteus mirabilis

Not: Sefdinir, Pseudomonas ve Enterobacter türlerine karşı inaktiftir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma sefdinir konsantrasyonları, alınmasını takiben 2 ile 4 saatte meydana gelmektedir. Plazma sefdinir konsantrasyonları dozla beraber artar. Sefdinirin tahminibiyoyararlanımı, 300 mg alımından sonra % 21, 600 mg atımından sonra % 16’dır. 300 mg ve600 mg sefdinir oral verilmesini takiben sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetikparametre değerleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Erişkinlerde yapılan çalışmalara göre, <30 pg/mL’ye kadar kreatinin klerensi olan kişilerde doz değişimi gerekmemektedir. Sefdinir, çocuklarda oral yolla alımı takiben yaklaşık 2 saatgibi hızlı bir şekilde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Hafif yağlı yemeklerle birliktealındığında sefdinir C_maks’ı ve EAA’sı sırasıyla % 16 ve % 10 oranında azalmaktadır. Budüşüşler, klinik olarak anlamlı değildir; dolayısıyla sefdinir yemeklerle birlikte alınabilir.

Dağılım:

Sefdinirin erişkinlerdeki ortalama dağılım hacmi (Vd) 0.35 L/kg (±0.29)’dır. Pediyatrik popülasyonda (6 ay-12 yaş) sefdinirin dağılım hacmi 0.67 L/kg (±0.38)’dir. Sefdinirerişkinlerde ve çocuklarda % 60 ile % 70 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır.Bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır.

Deri vezikülü:

Yetişkin bireylerde 300 mg ve 600 mg sefdinir alimim takiben 4. ile 5. saatlerde medyan maksimal vezikül sıvı konsantrasyonu sırası ile 0.65 (0.33-1.1) ve 1.1 mcg/mL (0.49-1.9)’dir.

Bademcik dokusu:

Elektif tonsilektomiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alimim takiben 4. saatinde medyan bademcik doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0.25 (0.22-0.46) ve 0.36mcg/mL (0.22-0.80) ve ortalama sinüs doku konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun% 24’üne (±8) eşdeğerdi.

Sinüs dokusu:

Elektif maksiller ve etmoid sinüs cerrahisi olan yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alimim takiben 4. saatinde medyan sefdinir konsantrasyonu <0.12 (< 0.12-0.46) ve 0.21 (< 0.12 ile 2.0) mcg/mL’dir. Ortalama bademcik doku konsantrasyonu, plazmakonsantrasyonunun % 16’sı (±20) eş değerdi.

Akciğer dokusu:

Tanı bronkoskopiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir almımından 4. saat sonra medyan bronşiyal mukoza sefdinir konsantrasyonları 0.78 (< 0.06 ile 1.33) ve 1.14 (<0.06 ile 1.92) mcg/mL ve plazma konsantrasyonları % 31’i (±18)’dir. Respektif medyanepitelyum katman sıvı konsantrasyonları ise sırasıyla 0.29 (< 0.3 ile 4.73) ve 0.49 (< 0.3 ile0.59) ve plazma konsantrasyonu % 35’i (±83)’dir.

Serebrospinal sıvı:

Sefdinirin serebrospinal sıvıya nüfuz ettiğine dair veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon ve Eliminasvon:

Sefdinir, etkin bir şekilde metabolize edilmez. Aktivite primer olarak ana ilaçtan kaynaklanır. Sefdinir, ortalama 1.7 (±0.6 sa)’lik t_1/2 ile primer olarak renal yolla değişmeden atılır. Normalrenal fonksiyonlu sağlıklı kişilerde, renal klerens klerens 2.0 (±1.0) mL/dk/kg’dır. 300 ve 600mg’lık dozlann almını takiben belirgin oral klerens 11.6 (±6.0) ve 15.5 (±5.4) mL/dk/kg’dır

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sefdinirin farmakokinetikleri, insanlarda 200-400 mg arası oral dozlarda doğrusal ve dozdan bağımsız olarak karakterizedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 21 kişiyle yapılan bir çalışmada, sefdinirin oral ve renal klerensindeki belirgin düşüşler yaklaşık olarak kreatinin klerensindeki (KLkr)düşüşlere orantılıdır. Normal öbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, böbrekyetmezliği olan hastalarda plazma sefdinir konsantrasyonu yüksek ve uzun sürekalmaktadır.KLKR 30 ve 60 mL/dak olan kişilerin C_maks ve tı/₂’si yaklaşık 2 kat, EAA ise 3kat artar. KLkr < 30 mL/dak olan kişilerin Cmaks’ı „ 2 kat, t_1/2’si 5 kat ve EAA ise 6 kat artar.Belirgin ciddi renal bozukluğu olan (kreatin klerensi <30 mL/dak) hastalarda doz ayarlamasıönerilmektedir.

Hemodiyaliz:

Hemodiyalize giren 8 yetişkin hastanın sefdinir farmakokinetik verilerine göre diyalizin sefdinirin vücuttan % 63 oranında attığı ve görünen eliminasyonun t_1/2’si 16 saatten 3.2saate’e azalttığı bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Sefdinir çoğunlukla böbreklerden elimine edildiğinden ve etkin bir şekilde metabolize olmadığından sefdinirin farmakokinetik çalışmaları karaciğer yetmezliği olan hastalardayürütülmemiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Geriyatrik hastalarda:

Yaşın, sefdinirin farmakokinetiği üzerine etkisi 19-91 yaş aralığında olan 32 kişide tek doz 300 mg sefdinir alımından sonra incelenmiştir. Sefdinire sistematik maruz kalan yaşlıbireylerde (N=16) C_maks % 44 ve EAA % 86 oranında artmıştır. Bu artış sefdinirinklerensinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Görünen dağılım hacmindeki azalmadandolayı görünen eliminasyon t ’A’de fark edilebilir değişim gözlenmemiştir (yaşlılarda 2.2 ±0.6 saat’e karşın gençlerde 1.8 ± 0.4 saat). Sefdinir klerensinin yaştan daha ziyade böbrekfonksiyonlardaki değişimle öncelikli olarak ilişkili olduğu görüldüğünden, şiddetli renalbozukluğu olmayan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet ve ırk:

Klinik farmakokinetik meta-analizinin sonuçlan (N=217) cinsiyetin ve ırkın sefdinir farmakokinetiği üzerine belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sefdinirin karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir. V79 Çin hamsten akciğer hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon analizinde (Ames) veya hipoksantin-guaninfosforibosiltransferaz (HGPRT) yerinde nokta mutasyon analizinde mutajenik etkilergörülmemiştir. V79 Çin hamsten akciğer hücrelerinde in vitro yapısal kromozom aberasyonanalizinde veya in vivo fare kemik iliği miktonukleus analizinde klastojenik etkilergözlenmemiştir. Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı,mg/m/gün bazında 11 katı)’e kadar oral dozlarda fertilite ve üreme performansıetkilenmemiştir.

Sıçanlarda 1.000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m/gün bazında 11 katı)’e kadar oral dozlarda veya tavşanlarda 10 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/günbazında 0.7 katı, mg/m/gün bazında 0.23 katı)’e kadar oral dozlarda sefdinir teratojenik etkigöstermemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün maksimum tolere edilebilen dozda yan etkiolmaksızın matemal toksisite (kilo alımında azalma) gözlenmiştir. Azalmış vücut ağırlığısıçan fetüslerinde >/= 100 mg/kg/gün, sıçan dölünde >/= 32 mg/kg/gün dozunda görülmüştür.

Matemal üreme parametreleri, döl sağ kalımı, gelişim, davranış veya üreme fonksiyonu üzerinde etki gözlenmemiştir.