5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Helicobacter Pylori Eradikasyonu için Kullanılan Kombinasyonlar ATC kodu:A02BD

Lansoprazol, levofloksasin ve/veya amoksisilinin Helicobacter Pylori’ ye karşı etkili olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Levofloksasin oral ve intravenöz uygulamaya mahsus, sentetik, florokinolon türevi, geniş spektrumlu bir antibakteriyeldir.

Levofloksasin bakterisid etkisini, diğer florokinolonlarda olduğu gibi, bakterilerin deoksiribonükleik asit (DNA) giraz enzimini inhibe ederek gerçekleştirir.

Mikrobiyolojisi

Direnç oranlan coğrafık olarak ve seçilen suş için zamana bağlı olarak değişebilir ve direnç patemleri için lokal bilgiler, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde göz önünde bulundurulmalıdır.

H. pylori:Florokinolan grubunda yer alan Levofloksasin, ofloksasin’in izomeridir ve Gr+ Gr- bakterilere karşı etkili bir antibiyotiktir. Yapılan in vitro çalışmalarda Levofloksasinin H.pylori aktivitesini inhibe ettiği ve bu antibiyotiğe karşı rezistansın çok düşük olduğu gösterilmiştir. Levofloksasin Ii.pylori ye karşı yüksek bakterisidal aktiviteye sahiptir. Yapılan bir diğer in- vitro çalışmada kinolon ve PPI lerinin birlikte kullanımının H.pylori üzerinde sinerjistik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca in-vitro şartlarda klaritromisin ve metronidozale direnç varlığında, levofloksasin aktivitesinin varlığı gösterilmiştir.

Gram-pozitif aerob: Enterococcus faecalis*, Slaphylococcus aureus* (metisiline duyarlı), Staphylococcus epidermidis* (metisiline duyarlı), Slaphylococcus saprophylicus*, Streptococcus pneumoniae (penisiline dirençli suşlar dahil)*, Streptococcus pyogenes*, Staphylococcus haemolyticus, C/F grubu streptokoklar, G grubu streptokoklar Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Viridans grubu streptokoklar.

Gram-negatif aerob: Enterohacter cloacae*. Escherichia coli*. Haemophilus

influenzae*,Haemophilus parainfluenzae*. Klebsiella pneumoniae*, Legionella pneumophila*. Morcaella catarrhalis, Proteus mirabilis*, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffıi, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterohacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas flüorescens.

Gram-pozitif anaerob: Clostridium perfringens.

Diğer: Chlamydiapneumoniae*. Mycoplasmapneumoniae*

*:Bu mikroorganizmalarda klinik olarak da etkili bulunmuştur.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Etki Mekanizması: Lansoprazol, oral olarak alındıktan sonra gastrik pariyetal hücrelerde aktif sülfonamid türevlerine metabolize olmakta ve bu metabolitler H+-K+-ATPaz pompasının sülfıdril grubunu oksidasyon ile inaktive etmektedir. Lansoprazol, pentagastrin ile stimüle olan gastrik asit salgısını doza bağımlı bir şekilde yaklaşık olarak 36 saat süre ile inhibe eder.
Antisekretuar Etkisi: 30 mg lansoprazol oral uygulamadan sonra, bazal asit sekresyonunu ve pentagastrin ile uyarılmış olan asit sekresyonunu önemli derecede ve hızla azaltır. Midenin ortalama pH derecesini belirgin derecede artırır. Lansoprazol yiyeceklerle uyarılmış gastrik asit salgısını ve sekresyon hacmini önemli ölçüde azaltır. Ayrıca pentagastrin ile uyarılmış asit salgısını da azaltır.

Mide ve Özofagus Üzerine Etkileri: Lansoprazol gastrik boşalımı önemli ölçüde yavaşlatır.
Lansoprazol özofagus motilitesini ve alt özofagusun sfinkter tonüsünü etkilememektedir.
Lansoprazol bazal serum pepsinojen seviyelerini arttırmış ve pepsin aktivitesini düşürmüştür.
Gastrik ülserli hastalarda, gastrik pH ‘daki artış nitrat redükleyen bakterilerin artışı ve gastrik sıvılardaki nitrit konsantrasyonunun yükselişiyle ilgilidir, buna rağmen nitrozamin konsantrasyonunda kaydadeğer bir artış olmamıştır.

Enterokromafıne Benzer Hücre Etkisi: 8 hafta boyunca 60 mg/gün lansoprazol kullanan hastalarda yapılan çalışmalarda, gastrik maligniteye dönüş açısından önemli bir risk faktörü olarak gösterilen enterokromafın benzeri hücrelerin yoğunluğunda herhangi bir artış gösterilememiştir.

Serum Gastrinine Etkileri: Lansoprazol serum gastrin seviyesinde önemli bir değişikliğe neden olmamıştır.

Endokrin Etkileri: Lansoprazolün, klinik açıdan önemli herhangi bir endokrin etkisi saptanmamıştır.

Diğer Etkileri: Lansoprazolün insanlarda santral sinir sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerinde herhangi bir sistemik etkisi gözlenmemiştir. Lansoprazol 2-8 hafta boyunca günde 15-60 mg oral dozlarda uygulandığında, tiroid fonksiyonu üzerinde klinik açıdan önemli bir etki göstermemiştir.

Amoksisilin ’in Farmakodinamik Özellikleri:

Amoksisilin, Gram-negatif ve Gram-pozitif mikroorganizmalara karşı bakterisid etkiye sahip, geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Semisentetik bir penisilin olan amoksisilin, bir ampisilin analogudur. Kimyasal olarak D-(-) a-amino-p-hydroxy-benzyl penisilin’dir.

Amoksisilin bakterisid etkisini, bakteri hücre duvarının mukopeptid biyosentezini inhibe ederek gösterir.

İn vitro çalışmalarda aşağıda yer alan bakterilerin amoksisiline duyarlı olduğu belirlenmiştir.

Gram-negatif mikroorganizmalar : Haemophillus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae.

Gram-pozitif mikroorganizmalar : Alfa ve beta hemolitik streptokoklar, Streptococcus pneumoniae, penisilinaz salgılamayan stafılokoklar, Streptococcus faecalis.

Helicobactcr: Helicobacter pylori.

Amoksisilin penisilinaz yapan bakterilere ve dirençli stafilokoklara etkisizdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

TRİLEVO’yu oluşturan üç ilacın (Levofloksasin 500 mg film tablet, Lansoprazol 30 mg Mikropellet kapsül, Amoksisilin 1000 mg tablet) birlikte kullanımları ile ilgili farmakokinetik çalışma mevcut değildir. Lansoprazol ile amoksisilin, lansoprazol ile levofloksasin veya Lansoprazol, amoksisilin ve levofloksasin kombinasyonları uygulandığında klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir. Aşağıda belirtilen sistematik farmakokinetik özellikler, her ilacın tek başına uygulandığı çalışmalara aittir.

LEVOFLOKSASİN

Emilim: Oral uygulamayı takiben levofloksasin gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir. Levofloksasinin gıdalarla beraber alınımı emilimini bir miktar geciktirse de biyoyararlanımını değiştirmez. Doruk plazma konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşılır.
Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 100’dür. 48 saat içinde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşır. 150-600 mg doz aralığında levofloksasin doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.
Dağılım: Levofloksasin serum proteinlerine yaklaşık % 24-38 oranında bağlanır.

Levofloksasin akciğer dokularına iyi penetre olur. Yüksek konsantrasyonlarında prostat, jinekolojik dokular ile sinüs, süt ve tükrüğe geçer. BOS konsantrasyonları plazma seviyelerinin yaklaşık % 15’idir.

Bivotransformasvon: Levofloksasin çok az oranda metabolize olur. Oral uygulamayı takiben 48 saat içinde alınan dozun yaklaşık % 87’si değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. % 4’den daha az bir kısmı 72 saat içinde feçesle atılır. Alman dozun % 5!den daha az bir kısmı ise desmetil ve N-oksit metabolitleri halinde idrarla atılır. Bu metabolitlerin farmakolojik aktivitesi çok azdır.

Eliminasvon: Atılım esas olarak böbrekler yoluyla olup, çok az bir kısmı hepatik yolla gerçekleşir. Oral veya intravenöz yolla, tekli veya çoklu dozlarda uygulanan levofloksasinin ortalama terminal plazma eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 6-8 saattir. Böbrek yetmezliği durumunda eliminasyonu gecikir. Ortalama total vücut klerensi ve renal klerens aralığı yaklaşık olarak sırasıyla 144-226 ml/dak. ve 96-142 ml/dak.’dır. Simetidin veya probenesid ile birlikte kullanımı levofloksasinin renal klerensini sırasıyla yaklaşık % 24 ve % 35 düşürür.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yas:

Yaşlılarda ve yetişkin hastalarda, bireylerin kreatin klirens farklılıkları göz önüne alındığında levofloksasinin farmakokinetik özellikleri ile ilgili belirgin bir fark bulunmamamıştır. 66-80 yaş arası hastalarda oral 500 mg levofloksasin alimim takiben ortalama plazma yarı ömrü 7.6 saat olarak bulunmuştur. Bu oran daha genç olan yetişkin hastalarda yaklaşık 6 saattir.
Levofloksasinin emilimi yaşa bağlı olarak değişmez. Sadece yaş durumu göz önüne alınarak levofloksasinin doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda levofloksasinle ilgili farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak levofloksasin metabolizmasının sınırlı olması sebebiyle, karaciğer yetmezliğinde levofloksasinin farmakokinetik özelliklerinin değişeceği düşünülmemektedir.
Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda levofloksasinin renal klirensi belirgin bir şekilde düşer ve plazma yarılanma ömrü anlamlı olarak uzar. (Kreatin Klirensi < 50ml/dk.). Bu plazmadaki birikimin önlenmesi için doz ayarlamasını gerektirir. Peritoneal hemodiyaliz ve normal hemodiyaliz vücuttaki levofloksasini uzaklaştırmak için etkili olmamaktadır. Hemodiyalizi takiben levofloksasin dozlarında ilaveye gerek yoktur.

LANSOPRAZOL

Emilim: Lansoprazol mikropellet kapsüller, lansoprazolü enterik kaplanmış granüller olarak içerdiğinden absorpsiyon, granüller mideden ayrıldıktan sonra başlar. Lansoprazol oral olarak alındıktan sonra süratle absorbe olur. Oral olarak alman lansoprazolün biyoyararlanımı % 85’dir. Kanda maksimum konsantrasyona 1.5-2.2 saatte ulaşır. Yemeklerle birlikte alındığında absorpsiyon % 50 oranında düşer.

Dağılım: Lansoprazol %97-99 oranında proteinlere bağlanır. Dokulara dağılım hacmi 0.39 L/kg dır.

Metabolizma: Lansoprazol mide asit ortamında pariyetal hücrelerde aktif sülfonamid metabolitlerine dönüşür. Dolaşımdaki lansoprazol karaciğerde oksidayon yoluyla metabolizasyona uğrar. Temel olarak CYP2C19 enzim sistemi ile metabolizasyona uğrar.
Siklik sulfenamid metabolitleri, disülfid metabolitleri aktiftir.5-hidroksi-lansoprazol, sülfıd metaboliti, hidroksi-sülfid metaboliti, hidroksi-sülfon metaboliti inaktiftir.

Eliminasyon: % 14-25 oranında renal yolla, %67 oranında safra ile elimine edilir. Eliminasyon yarı ömrü 0.9-1.5 saattir. Lansoprazol sülfon’un yarılanma ömrü 7 saattir. Tekrarlanan doz lansoprazol farmakokinetiğini etkilemez ve ilaç birikimine neden olmaz.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yas:

Lansoprazolün yaşlılarda klerensi azalır.

Karaciğer yetmezliği:

Sirozlu hastalarda, eğri altı alanında (AUC) ve Cmax seviyesinde önemli artış görülür. Ciddi karaciğer yetmezliğinde eliminasyon yarı ömrü (7 saat) artar.

Böbrek yetmezliği:

Levofloksasin’in böbrek yetmezliğinde kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.

AMOKSİSİLİN

Emilim: Semisentetik bir penisilin olan amoksisilin, bir ampisilin analoğudur ve mide asidine dayanıklıdır. Yiyeceklerle ile birlikte verilmesi aktivitesini etkilemez. Oral yoldan alındığında süratle absorbe olur. 250 mg ve 500 mg’lık dozun ağız yolundan uygulanmasından yaklaşık 1-2 saat sonra kan konsantrasyonları sırası ile 3.5 mcg/ml - 5 mcg/ml ve 5.5 mcg/ml - 7.5 mcg/ml’lık kan konsantrasyonuna ulaşır.

Dağılım: Vücut doku ve sıvılarına hızla yayılır. Serebrospinal sıvıya ancak meninksler iltihaplı olduğu vakit geçebilir. Kan proteinlerine yaklaşık % 20 oranında bağlanır.
Bivotransformasyon: Eliminasyon yarı ömrü 61.3 dakikadır.

Eliminasyon: Amoksisilin oral kullanımdan sonraki 6-8 saat içinde % 60 oranında ve idrarla değişmeden itrah edilir.

TRİLEVO Tedavi Paketi’nin içerdiği etkin madde(ler) olan levofloksasin, lansoprazol ve amoksisilin Türkiye ve Dünya’nın çeşitli ülkelerinde yıllardır kullanılmakta olup, hakkındaki tüm bilgiler standart monografların ve vademekum bilgilerinin yer aldığı kitaplarda yer almaktadır. Kullanımları ile görülebilecek olumsuz etkiler ilgili bölümlerde yer almaktadır.
(4.4 , 4.5 , 4.8 , 4.9).