5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sülfonamidler ve trimetoprim kombinasyonlan (türevler dâhil olmak üzere)

ATC kodu: J01EE01 Etki mekanizması:

TRİMOKS, iki aktif maddeden (sülfametoksazol ve trimetoprim) oluşan antibakteriyel bir ilaçtır. Sülfametoksazol, dihidropteroat sentetaz enziminin kompetetif bir inhibitörüdür.Sülfametoksazol, dihidrofolat sentezinde para-aminobenzoik asidin (PABA) bakteriyel hücretarafından kullanılmasını kompetetif olarak inhibe eder ve sonuçta bakteriyostaz oluşur.Trimetroprim, bakteriyel dihidrofolat redüktaza (DHFR) bağlanır, bunu reversibl olarak inhibeeder ve tetrahidrofolat üretimini bloke eder. Koşullara bağlı olarak etki bakterisit olabilir. Buşekilde, trimetoprim ve sülfametoksazol, pürinlerin biyosentezinde iki ardışık adımı bloke ederve bu nedenle birçok bakteri için gerekli olan nükleik asitleri bloke eder. Bu etki, iki ajanarasında in vitro olarak aktivitenin belirgin olarak potansiyalizasyonuna neden olur.

Direnç mekanizmaları:

In vitro çalışmalar, bakteriyel direncin, sülfametoksazol ve trimetoprim kombinasyonunda, daha yavaş gelişebileceğini göstermiştir (tek başına sülfametoksazol veya tek başına trimetoprim ilekarşılaştırıldığında).

Sülfametoksazole karşı direnç, farklı mekanizmalarla oluşabilir. Bakteriyel mutasyonlar, PABA konsantrasyonunda artışa neden olur, böylece sülfametoksazol ile yarışır ve böylecedihidropteroat sentetaz enzimi üzerinde inhibitör etkide azalmaya neden olur. Diğer bir dirençmekanizması, plazmide bağımlıdır ve değişmiş bir dihidropteroat sentetaz enzimi üretilmesindenkaynaklanır. Bu değişmiş enzim, vahşi tip enzimle karşılaştırıldığında sülfametoksazole karşıafmitesi düşüktür.

Trimetoprime karşı direnç, plazmid bağımlı bir mutasyon vasıtası ile gerçekleşir. Bu mutasyon, vahşi tip enzimle karşılaştırıldığında trimetropime karşı daha düşük bir afiniteyesahip olan farklı bir dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimi üretilmesi ile sonuçlanır.

Trimetoprim, plazmoidal DHFR’e bağlanır, ama bakteri yel enzime bağlandığından daha az sıkı bir şekilde bağlanır. Memeli DHFR için afmitesi, ilgili bakteriyel enzim için afmitesine göre50,000 kat daha azdır.

Birçok sık görülen patojen bakteri, in vitro olarak trimetoprim ve sülfametoksazole karşı duyarlıdır (önerilen dozlar uygulandıktan sonra kan, doku sıvıları ve idrarda ulaşılankonsantrasyonların çok altındaki konsantrasyonlarda). Ancak, diğer antibiyotiklerde olduğu gibiin vitro aktivite, her zaman klinik etkililiğin ortaya konduğu anlamına gelmez vetatminkar duyarlılık testinin, önerilen ve sadece inhibitör maddelerin (özellikle timidin ve timin)bulunmadığı vasatlar ile gerçekleştirildiği belirtilmelidir.

Kırılma noktaları:

EUCAST (Antifungal Duyarlılık Testi Avrupa Konfederasyonu)

Enterobacteriaceae: S < 2 R> 4 S. maltophilia: S < 4 R> 4Acinetobacter: S < 2 R> 4Staphylococcus: S < 2 R> 4Enterococcus: S < 0.032 R> 1Streptococcus ABCG: S < 1 R> 2Streptococcus pneumoniae: S < 1 R> 2Hemophilus influenza: S < 0.5 R> 1Moraxella catarrhalis: S < 0.5 R>1

Psuedomonas aeruginosa ve diğer non-enterobacteriaceae: S < 2* R> 4*

S= duyarlı, R= dirençli. * Bu organizmalar için henüz EUCAST kırılma noktaları bulunmadığı için bunlar CLSI kırılma noktalandır.

Trimetoprim: sülfametoksazol 1:19 oranındadır. Kınlma noktaları trimetoprim konsantrasyonu olarak ifade edilmiştir.

Antibakterivel spektrum:

Direnç prevalansı coğrafi olarak farklılık gösterebilir ve belli türler için zamana göre farklılık gösterebilir. Dirençle ilgili yerel bilgilerin bilinmesi, özellikle ciddi enfeksiyonlar tedaviedilirken önemlidir. Direncin lokal prevalansmın, en azından bazı enfeksiyon tiplerinde,ajamn kullanılmasının sorgulanabilir olduğuna işaret eden durumlarda, gerektiğinde uzmantavsiyesi alınmalıdır. Bu bilgiler, mikroorganizmaların trimetoprim/sülfametoksazole duyarlıolup olmayacağı olasılığı ile ilgili olarak sadece tahmini bir kılavuz sağlar.