Sıtma hastalığında koruyucu olarak kullanılan primetamin tedavisi gören hastalarda haftada 25 mg’ dan daha fazla doz kullanıldığı taktirde megaloblastik anemi gelişebildiği rapor edildiğinden Trimoks ile beraber kullanılmamalıdır. Kesin mekanizması açıklanmamakla birlikte warfarin’ in antikoagülant aktivitesini arttırıcı olduğu görülmüştür. Trimoks tedavisi sırasında antikoagülant ilaçlar verilecekse dikkatli bir kontrol yapılması tavsiye edilmektedir. Trimoks fenitoin’ in yarı ömrünü uzatmaktadır ve bu nedenle aşırı fenitoin etkisi verilebileceği dikkate alınmalıdır. Ko – trimoksazol tiroid fonksiyonunu etkileyebilir, ancak klinik bakımdan önemi kesin değildir. Rifampisin ve Trimoks’ un bir haftadan fazla kullanılmasında Trimetoprim’ in plazma yarı ömrü azalmaktadır. Ancak bunun klinik bakımdan önemli olmadığı zannedilmektedir. Sulfonamid’ ler metotreksat’ ı plazma proteinlerine bağlanma yerlerinden ayırabilir ve böylece serbest metotreksat konsatrasyonlarını arttırırlar. Tiazid ve benzeri diüretik alan yaşlılarda Trimoks beraber kullanıldığında purpura ile beraber trombositopeni insidansında artış görülmüştür.