Uyarılar

Postmenopozal semptomların tedavisinde, sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için HRT başlatılmalıdır. Tüm durumlarda, en azından senelik olarak, risk ve faydaların dikkatli bir değerlendirmesi yapılmalıdır ve sadece faydaların risklerden daha fazla olduğu durumlarda HRT’ye devam edilmelidir.

Tıbbi muayene/takip

HRT’ye başlanmadan ya da kesilmiş tedaviye yeniden başlanmadan önce, tıbbi açıdan tam bir kişisel ve ailesel öykü alınmalıdır. Fizik (meme ve pelvisi kapsayan) muayene bu bilgiler ve kullanım tedbirleri ile kontrendikasyonların rehberliğinde yapılmalıdır. Tedavi sırasındaki sıklığı ve yöntemi her kadına göre bireyselleştirilmiş periyodik kontroller tavsiye edilmektedir. Kadınlara, göğüslerinde oluşan hangi değişiklikleri doktor veya hemşirelerine bildirmesi gerektiği (lütfen aşağıdaki "meme kanseri" bölümüne bakınız) öğütlenmelidir. Mamografi dahil incelemeler, kabul gören güncel tarama pratiğine uygun yapılmalı ve bireyin klinik ihtiyaçlarına göre değiştirilmelidir.

Takip edilmesi gerekli durumlar

Aşağıdaki durumların herhangi birinin varlığında, daha önce oluştuğunda ve/veya hamilelik veya önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlendiğinde, hasta yakından takip edilmelidir. Bu durumların TRISEQUENS tedavisi sırasında yeniden oluşabileceği veya şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır, özellikle:

-Leiomyom (uterus fibroidleri) veya endometriyozis

-Tromboembolik bozukluk hikayesi veya risk faktörlerinin varlığı (aşağıya bakınız)

-Östrojene bağlı tümörler için risk faktörleri, örn. meme kanseri için 1. derece kalıtım

-Hipertansiyon

-Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu)

-Vasküler tutulumu olan veya olmayan diabetes mellitus

-Kolelithiyazis

-Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

-Sistemik lupus eritematozis

-Endometriyal hiperplazi hikayesi (aşağıya bakınız)

-Epilepsi

-Astım

-Otosklerozis

Tedavinin acilen kesilmesini gerektiren sebepler

Bir kontrendikasyonun varlığında ve aşağıdaki durumlarda tedavi durdurulmalıdır:

-Sarılık veya karaciğer fonksiyonlarında bozulma

-Kan basıncında anlamlı artış

-Yeni migren tipi baş ağrısının başlaması

-Hamilelik

Endometriyal hiperplazi

Endometriyal hiperplazi ve kanser riski, östrojenler tek başına ve uzun süre uygulandığında artmaktadır (bakınız bölüm 4.8). Histerektomize olmayan kadınlarda, her siklusta en az 10 gün boyunca bir progestagen ilavesi bu riski büyük oranda azaltır.

Tedavinin ilk aylarında lekelenme ve ara kanamalar oluşabilir. Eğer lekelenme veya ara kanamalar tedavi başladıktan bir süre sonra oluşursa veya tedavi kesildikten sonra devam ederse, endometriyal maligniteyi ekarte etmek için, endometriyal biyopsi de dahil olmak üzere araştırılmalıdır.

Meme kanseri

Randomize plasebo kontrollü bir çalışma olan Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) ve Milyon Kadın Çalışması’nı da (MWS) içeren epidemiyolojik çalışmalar, HRT amacı ile birkaç yıl östrojen, östrojen-progestagen kombinasyonlarını veya tibolonu alan kadınlarda meme kanseri riskinin arttığını bildirmiştir (bakınız bölüm 4.8).

Bütün HRT için, risk artışı, ilacın alınmaya başlamasını takip eden birkaç yıl içinde ortaya çıkmakta ve ilaç alındığı süre ile artmaktadır, ancak tedavinin sonlandırılmasından sonra birkaç yıl (en fazla beş yıl) içinde başlangıç değerlerine dönmektedir.

Milyon Kadın Çalışması’nda (MWS), konjuge equin östrojen (CEE) veya östradiol (E2) ile meme kanseri rölatif riski, siklik veya sürekli progestagen eklenmesiyle, progestagenin tipinden bağımsız olarak artmıştır. Farklı kullanım şekilleri arasında risk açısından bir farklılık gösterecek hiçbir kanıt yoktur.

WHI çalışmasında kullanılan kesintisiz kombine konjuge equin östrojen ve medroksiprogesteron asetat (CEE+MPA) ürünü, plaseboya oranla biraz daha büyük boyutta ve daha sık lokal lenf nodu metastazı olan meme kanseri ile ilişkilendirilmiştir.

HRT, özellikle östrojen-progestagen kombinasyon tedavisi, meme kanserinin radyolojik olarak tespit edilmesini olumsuz etkileyebilen, mamografik görüntülerin yoğunluğunu artırmaktadır.

Venöz tromboembolizm

HRT, daha yüksek venöz tromboembolizm (VTE) gelişme riski ile ilişkilidir, örn. derin ven trombozu veya pulmoner embolizm. Epidemiyolojik çalışmalar ve bir randomize kontrollü çalışma, kullanmayanlara oranla kullananlarda 2-3 kat yüksek risk bulmuştur. Kullanmayanlarda 5 yıllık periyot için VTE vaka sayısı 50-59 yaş arasında her 1000 kadında yaklaşık 3, 60-69 yaş arasında ise her 1000 kadında 8 olduğu tahmin edilmiştir. 5 yıl HRT kullanan sağlıklı kadınlarda, 5 yıllık sürede ek VTE vakalarının sayısı 50-59 yaş grubunda her 1000 kadın için 2 ila 6 (en iyi tahmin=4), 60-69 yaş grubunda her 1000 kadın için 5 ila 15 (en iyi tahmin=9) olarak tahmin edilmektedir. Bu tip olayların oluşumu, sonraki yıllara oranla, HRT’nin ilk yılında daha sıktır.

VTE için bilinen risk faktörleri genel olarak, kişisel veya ailesel öykü, ciddi obezite (Vücut kitle indeksi > 30 kg/m ) ve sistemik lupus eritematozis (SLE)’dir. Variköz venlerin VTE’deki muhtemel rolleri hakkında görüş birliği yoktur.

VTE hikayesi veya bilinen trombofilik durumu olan hastalar artmış VTE riskine sahiptirler. HRT bu riski artırabilir. Kişisel veya güçlü ailesel tromboemboli hikayesi veya tekrarlayan spontan (kendiliğinden) düşükler, trombofilik bozukluğun ekarte edilmesi amacıyla araştırılmalıdır. Trombofilik faktörlerin tam bir değerlendirilmesi yapılana kadar veya antikoagülan tedavi başlayana dek, bu hastalarda HRT kullanımı kontrendike olarak görülmelidir. Halihazırda antikoagülan tedavi almakta olan kadınlarda HRT kullanımı için yarar/zarar oranının dikkatle gözden geçirilmesi gerekir.

VTE riski, uzun süreli hareketsizlik, önemli travma veya cerrahi müdahale durumunda geçici olarak yükselebilir. Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahi müdahaleyi takiben venöz tromboemboliyi önlemek amacıyla profilaktik önlemlere titizlikle dikkat edilmelidir. Takiben uzun süreli hareketsizlik ihtimalinin olduğu isteğe bağlı cerrahi, özellikle abdominal veya alt ekstremitelerin ortopedik cerrahisi öncesinde, mümkünse 4-6 hafta önceden HRT’nin bırakılması gündeme gelmelidir. Kadın tamamen hareketlenene kadar tedavi yeniden başlatılmamalıdır.

Eğer tedaviye başlandıktan sonra, VTE gelişirse ilaç bırakılmalıdır. Hastalara, tromboemboli için potansiyel bir semptomun (örn. bir bacağın ağrılı şişliği, ani göğüs ağrısı, dispne) farkına vardıklarında acilen doktorları ile temasa geçmeleri söylenmelidir.

Koroner arter hastalığı (KAH)

Randomize kontrollü çalışmalara göre, kesintisiz kombine konjuge östrojenler ve medroksiprogesteron asetat (MPA) tedavisi ile kardiyovasküler fayda sağlanacağına dair kanıt yoktur. İki büyük klinik çalışma (WHI ve HERS, Kalp ve Östrojen/progestin Replasman çalışması), kullanımın ilk yılında artmış muhtemel bir kardiyovasküler morbidite riski olduğunu ve sonrasında genel hiçbir faydanın olmadığını göstermiştir. Diğer HRT ürünleri için kardiyovasküler mortalite ve morbiditeki etkilerini inceleyen randomize kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen sadece sınırlı veriler mevcuttur. Bu nedenle, bu bulguların diğer HRT ürünlerine uygulanabilirliği şüphelidir.

İnme

Bir randomize klinik çalışma (WHI-çalışması), ikincil sonuç olarak, kesintisiz kombine konjuge östrojenler ve MPA ile tedavi edilen sağlıklı kadınlarda artmış iskemik inme riski bulmuştur. HRT kullanmayan 50-59 yaş grubundaki kadınlarda 5 yılın üzerindeki periyotta oluşacak inme vakalarının sayısının her 1000 kadında yaklaşık 3 ve 60-69 yaş grubunda 1000 kadında 11 olacağı tahmin edilmektedir. 5 yıl boyunca konjuge östrojenler ve MPA kullanan kadınlarda ek vakaların sayısının 50-59 yaş grubunda her 1000 kadın için 0 ila 3 arasında (en iyi tahmin=1), 60-69 yaş grubunda her 1000 kadın için 1 ila 9 arasında (en iyi tahmin=4) olacağı tahmin edilmektedir. Artmış riskin diğer HRT ürünlerine uygulanabilirliği bilinmemektedir.

Over kanseri

Histerektomize kadınlarda sadece östrojen içeren HRT ürünlerinin uzun-süreli (en az 5-10 yıl) kullanımının over kanseri riskinde artış ile ilişkili olduğu bazı epidemiyolojik çalışmalarda bildirilmiştir. Kombine HRT preparatlarının uzun süre kullanımının, sadece östrojen içeren ürünlerden daha farklı bir risk oluşturup oluşturmadığı belirsizdir.

Diğer koşullar

Östrojenler sıvı tutulmasına neden olabilirler ve bu nedenle, kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde gözlenmelidir. TRISEQUENS’in etkin maddelerinin dolaşımdaki seviyelerinin artması beklendiğinden; son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar yakın takip edilmelidir.

Öncesinde hipertrigliseridemisi olan kadınlar, bu koşulda östrojen tedavisi aldıkları takdirde plazma trigliseritlerindeki büyük artışların, pankretite yol açtığını bildiren nadir vakaların bulunması nedeniyle, bu koşulda östrojen replasmanı veya hormon replasman tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir.

Östrojenlerin tiroid bağlayıcı globulini (TBG) artırması nedeni ile, proteine bağlı iyot (PBI) olarak değerlendirilen ve T4 seviyeleri (direkt veya radyo-immunolojik tayin ile) veya T3 seviyeleri (radyo-immunolojik tayin ile) ile ölçülen, dolaşımdaki toplam tiroid hormonu artışına sebep olur. T3 geri-alımı azalarak, TBG artışı olarak yansır. Serbest T4 ve serbest T3 derişimleri

değişmez. Diğer bağlayıcı proteinlerin serum seviyeleri artabilir, örn. kortikoid bağlayıcı globulin (KBG), seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG), sırasıyla dolaşımdaki kortikosteroidler ve seks steroidlerinin artışına sebep olur. Serbest veya biyolojik olarak aktif hormon derişimleri değişmez. Diğer plazma proteinleri artabilir (anjiyotensinojen/renin substratı, alfa-I-antitripsin, seruloplazmin).

Kognitif fonksiyonlardaki iyileşme için kesin bir kanıt yoktur. WHI çalışmasında, 65 yaş sonrası kesintisiz-kombine CEE ve MPA kullanımına başlayan kadınlarda, muhtemel demans riskinin artışına dair bazı kanıtlar vardır. Bu sonuçların daha genç post-menopozal kadınlara veya diğer HRT preparatlarına uygulanabilirliği bilinmemektedir.

TRISEQUENS tabletler, laktoz monohidrat içermektedir. Laktaz yetmezliği olan hastalarda, TRISEQUENS reçetelenmesi öncesinde, durumun ciddiyeti göz önünde bulundurulmalıdır. Hasta yakından takip edilmelidir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik deneyim:

TRISEQUENS ile klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers olaylar, hastaların yaklaşık %10 ila %20'sinde bildirilen vajinal kanamalar ve meme ağrısı/hassasiyetidir. Vajinal kanamalar genellikle tedavinin başlangıcındaki ilk aylarda oluşur. Meme ağrısı genellikle birkaç aylık tedaviden sonra kaybolur. Randomize klinik çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında TRISEQUENS veya benzer HRT ürünleri ile yüksek sıklıkta gözlenen ve genel olarak değerlendirildiğinde tedavi ile ilişkili olduğuna karar verilen bütün advers olaylar aşağıda belirtilmiştir.Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).