Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200mg flukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisapridplazma düzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir Buvakaların çoğunda, hastaların aritmilere yatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıklarıbulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaçetkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetindendolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz bölüm

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disrİtmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşmeçalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg’lıkflukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mgflukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda

flukonazol alımı beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin İle beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazolkullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyoniar). Günde 400 mg’dan azflukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmişpalpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalardarapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklararasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle,terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir, (bkz. bölüm

4.3 Kontrendikasyoniar).

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadirentorsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyoniar).

Pimozid:

İn vitro veya in vivo olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması, pimozid metabolizmasında inhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazmakonsantrasyonlarındaki artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumunaneden olabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm

4.3 Kontrendikasyoniar).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritro inisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir.Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi

Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Busınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde birdeğişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolün eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-Ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalardaflukonazoi dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazoi, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak,flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilendiğer bileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bukombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyleflukonazoi tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (bkz. bölüm 4.3Kon tren d i kas yo n 1 ar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T_1/2 uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4’ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazoi, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptİlin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir, Amitriptilin/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazoi ve amfoterisin B’nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir.¹C. aibicans ile sistemik enfeksiyondaküçük, ek antifungal etki, Cryptococcus neoformans ile intrakraniyal enfeksiyondaetkileşim olmaması ve A.Jumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Buklinik çalışmalarda elde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagulanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazoi protrombin zamanını artırdı (%12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol

antifungallerinde olduğu gibi, flukonazoi ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinalkanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagulan alan hastalardaprotrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekliolabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazoi kullanılarak,ilaçların birbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir.Flukonazoi ve azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın orai uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan buetki, flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasladaha belirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberindebenzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli vehastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, C_maks düzeyini %20-32, t_!/2 düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25~

50 oranında artırır. Triazolamm dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30’luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır.Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlamasıgerekebilir.

Kalsiyum kanal btokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanalantagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar içinsık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin C_maks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve % 134 oranında artmıştır.Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolun siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğertekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazolsiklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporinplazma seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporininkonsantrasyonunu ve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporinkonsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

51 klofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindekiartış riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazo! etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ekolarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün,fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanilkonsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fiuvastatİn gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopative rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati verabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatininkinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya dabunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin U-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74} losartan metabolizmasını inhibeeder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir, Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin C_mak_s ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazo! ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzerşekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen(400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S- (+)-ibuprofen] C_maks ve EAA düzeyi sırasıyla %]5 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD’lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAİD’lerin advers olaylar ve toksisiteaçısından sık izlenmesi Önerilmektedir. NSAİD’lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptifierle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol velevonorgestrel eğri altında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol

çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir çalışmada, etini! östradiol ve noretindron eğri altı alanı (EAA)sırasıyla % 24 ve % 13 oranlarında artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu dozflukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olmasıbeklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veyaadrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinikaçıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğerbu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serumfenitoin düzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoindozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporumevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuşve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzunsüreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısındandikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80’e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol verifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutinİberaber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, C_maks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50 azaltır. Sakinavirdozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bukombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozununayarlanmasıyla kullanılabilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir.Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat birhipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kanglukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katınakadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetikdeğişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ileilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonunabağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında,takrolimusun serum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir.Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir.Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma kierensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilinkullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımısırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavigerektiği gibi değiştirilmelidir,

Yinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) İle ilgiliistenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazoltedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS İleilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin majör metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Birçalışmayla; AİDS’li ya da ARC’li (AIDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyuncagünde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyelerisaptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde % 20’lik anlamlı bir artışolmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz ikinci çalışmada HIV ile enfekteolmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile hastalar7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudininCjnaks^{ve e}ğ^r’ ^alh ^al^anı (EAA) değerlerini sırasıyla % 84 ve %74 artmıştır. Oral zidovudinklerensindeki yaklaşık %45’lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü,flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında uzamıştır. Bukombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşıtakip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolün emilimindeklinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.