5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajan, antimetabolit, primidin analogu. ATC kodu: L01BC53

UFT, oral olarak uygulanan dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) inhibitörü floropirimidin, sabit 1:4 molar oranında tegafur ve urasil içerir. Urasil, 5-FU degradasyonunun kompetitif inhibitörüdür.

Urasil ve kalsiyum folinatın tek tek etkinliklerinin kombine edilmesi ikili biyomodülasyonun ortaya çıkmasına yol açmıştır:

•Tegafur, 5-FU’nun oral bir prodrog’udur ve urasil geri dönüşümlü olarak 5-FU’nun primer katabolik enzimi DPD’yi inhibe eder.

•Kalsiyum folinat, hücre içi metabolitlerinden birisi olan 5,10-metilenetetrahidrofolat ile 5-FU sitotoksisitesini artırır.

5-FU hücre içi aktivasyonla aktif metabolitleri 5-floro-dezoksiuridin-monofosfatın (FdUMP) ve 5-florouridin-trifosfata (FUTP) dönüşür. FdUMP, timidilat sentetaz (TS) ve indirgenmiş hücre içi folatlar ile inhibitör tersiyer kompleksler oluşturarak DNA sentezini inhibe eder. FUTP, hücresel RNA ile birleşerek RNA’nın fonksiyonlarını inhibe eder. Urasil tarafından kompetitif DPD inhibisyonunun ardından, tegafurdan kaynaklanan 5-FU plazma konsantrasyonları yükselir.

Metastatik kolorektal karsinomda UFT/kalsiyum folinat kombinasyonunun etkinliği, 2 randomize ve karşılaştırmalı faz III çalışmada Mayo rejimine karşı saptanmıştır (IV 5-FU [425 mg/m2/gün] ve kalsiyum folinat [20 mg/m2/gün]) 4 haftada bir (çalışma-011) veya 5 haftada bir (çalışma-012) 5 gün boyunca).

Çalışma -011’de (n=816), birincil sağkalım son-noktası açısından iki tedavi kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Ortalama sağkalım süresi sırasıyla UFT/kalsiyum folinat ve 5FU/kalsiyum folinat tedavi grupları için sırasıyla 12.4 ay (%95 CI: 11.2-13.6 ay) ve 13.4 ay (%95 CI: 11.6-15.4 ay) olarak bulunmuştur. 5FU/ kalsiyum folinatın UFT/kalsiyum folinata göre tehlike oranı 0.96’dır (%95 CI: 0.83-1.13). Bu çalışmada progresyon süresi sekonder sonlanım noktasının değerlendirilmesi, iki tedavi kolu arasındaki döngü süresi farklı olması nedeniyle komplike hale gelmiştir. Ortalama progresyon süresi sırasıyla UFT/kalsiyum folinat ve 5FU/kalsiyum folinat tedavi grupları için 3.5 ay (%95 CI: 3.0-4.4 ay) ve 3.8 ay (%95 CI: 3.6-5.0 ay) olarak bulunmuştur (p= 0.01).

Çalışma -012’de (n=380), birincil sonlanım noktası olan progresyon süresi veya ikincil sonlanım noktası olan sağkalım açısından iki tedavi kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Median (ortanca) progresyon süresi sırasıyla UFT/kalsiyum folinat ve 5FU/kalsiyum folinat tedavi grupları için 3.4 ay (%95 CI: 2.6-3.8 ay) ve 3.3 ay (%95 CI: 2.5-3.7 ay) olarak bulunmuştur. Median (ortanca) sağkalım süresi sırasıyla UFT/kalsiyum folinat ve 5FU/kalsiyum folinat tedavi grupları için 12.2 ay (%95 CI: 10.4-13.8 ay) ve 10.3 ay (%95 CI: 8.2-13.0 ay) olarak bulunmuştur. 5FU/ kalsiyum folinatın UFT/kalsiyum folinata karşı tehlike oranı :1.14’dür (%95 CI: 0.92-1.42).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Oral UFT’nin tek doz ve kararlı hal plazma farmakokinetiği kolorektal kanserli hastalarda değerlendirilmiştir.

Emilim

UFT uygulamasının ardından, tegafur ve urasil hızla emilmektedir. Tegafur, urasil ve 5-FU Cmax’ı 1 ila 2 saatte elde edilir. UFT ile eşzamanlı oral kalsiyum folinatın uygulanması 5-FU, tegafur ve urasil plazma farmakokinetiğini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Aynı şekilde, UFT oral kalsiyum folinat emilimini etkilememiştir. Bol yağlı bir yemeğin ardından, plazma urasil ve 5-FU için AUC değeri, açlık şartlarında alınan UFT’ye nazaran sırasıyla % 66 ve % 37 düşük olarak bulunmuştur. Plazma tegafur için AUC değeri anlamlı ölçüde değişmemiştir. Cmax 5-FU, tegafur ve urasil için düşmüş ve gecikmiştir.

Dağılım

UFT uygulamasının ardından, zamana göre plazma konsantrasyonları UFT ve urasil için genellikle tek üslü bir emilim ve eliminasyon süreci ortaya koymaktadır. Ortalama oral dağılım hacmi kararlı halde UFT dozlaması sonrasında tegafur ve urasil için sırasıyla 59 ve 474 L’dir. Serum protein bağlaması tegafur için % 52 iken urasil için ihmal edilebilir.

Metabolizma

Tegafurun 5-FU’ya dönüşümü C-5’ oksidasyon (mikrozomal enzimler) ve C-2’ hidroliz (sitozolik enzimler) ile oluşmaktadır. Tegafurun mikrozomal oksidasyonu kısmen CYP2A6 aracılıdır. Tegafur metabolizmasından sorumlu sitozolik enzimler bilinmemektedir. Tegafurun diğer metabolik ürünleri arasında 3’-hidroksi tegafur, 4’-hidroksi tegafur ve dihidrotegafur bulunmaktadır. Bunların tümü de 5-FU’dan anlamlı ölçüde daha az sitotoksiktir. Tegafurdan oluşan 5-FU metabolizması pirimidin, urasil için doğal olan intrinsik de novo yolunu izler.

Tegafur, urasil veya 5-FU en az 100 p,M konsantrasyonda cDNA’dan türeyen sitokrom P450 CYP1A2, -2C9, -2C19, -2D6 ve -3A4 katalitik dönüşümünü inhibe etmezler. Bu verilere göre, muhtemelen UFT bu yollarla metabolize edilen ilaçların metabolik klirensini anlamlı ölçüde değiştiremeyecektir.

Eliminasyon

Tegafurun % 20’sinden azı değişmeden idrarla atılmaktadır. UFT uygulamasının ardından terminal eliminasyon yarılanma ömürleri tegafur ve urasil için sırasıyla yaklaşık 11 saat ve 20-40 dakikadır. Tegafurun üç hidroksi metaboliti idrarla atılmaktadır. S-tegafurun (10.3 saat) plazma yarılanma ömrü R-tegafura (2.4 saat) nazaran 4.4 misli daha uzundur.

Bölünmüş üç dozda UFT 300 mg/m2/gün uygulamasının ardından > 1,000 ng/ml tegafur plazma konsantrasyonları korunmuştur, oysa 200 ng/ml civarında Cmax 5-FU plazma konsantrasyonları 30 ila 60 dakikada pik yaptıktan sonra urasil konsantrasyonları hızla azalmıştır ve her 8 saatlik doz aralığında saptanır haldedir (> 1 ng/ml). 28 günlük UFT tedavisi döngüsünde tegafur, urasil veya 5-FU anlamlı ölçüde birikmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmama

Tek doz UFT ardından (100 ile 400 mg), tegafur’un plazmadaki artışları (Cmax ve AUC) genellikle dozla orantılıdır. Urasil ve 5-FU plazma seviyelerindeki artışlar doz orantısından yüksektir.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik

Üç çalışmadaki (46 hasta, ortalama 60 yaş, 28 erkek ve 18 kadın) tek doz UFT (200 mg) farmakokinetik (Cmax ve AUC) verilerinin toplu istatistiksel analizi, hasta yaşı, cinsiyet ve metastatik karaciğerin tegafur, urasil veya tek doz UFT sonrası 5-FU farmakokinetiği arasında klinik olarak anlamlı ilişkiler saptanmamıştır. Tegafur ve urasil metabolizması ve eliminasyonu için hepatik süreçlerin baskın olması nedeniyle muhtemelen renal anormallikler UFT farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkiye yol açmaz.

5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde UFT ile tekrarlayan doz uygulamaları, gastrointestinal sistem, lenfoid organlar, kemik iliği, karaciğer, böbrek ve testislerde toksisite yaratmaktadır. Yuvarlak vakuoller histolojik olarak köpeklerin serebrumunda gözlemlenmiştir ve herhangi bir klinik bulguya yol açmamıştır. Testiküler değişiklikler ve köpeklerin serebrumundaki vakuoller dışında bu bulguların tümü geriye dönmüştür.

UFT uygulanmasının ardından, tegafur, urasil ve 5-FU sıçanların sütüne geçmiştir. Ayrıca UFT anne sıçanlarda toksisite ve gebe kalma oranında azalma göstermiştir.

Embriyomortalite, fötal toksisite ve teratojenisite sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda gözlemlenmiştir. UFT bakteriyel suşlarda mutajenik değildir ancak Çin Hamster over hücrelerinde kromozomal aberasyonları indüklemiştir ve sıçan mikronükleus testinde genotoksiktir. Uzun vadeli hayvan karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Ancak pozitif mutajenisite verileri karsinojenik potansiyelin göstergesidir.