Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu, özellikle kalp hastalarında QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi,ventriküler fıbrilasyon ve torsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (Bkz. Bölüm4.3. Kontrendikasyonlar).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi,ventriküler fıbrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). 14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada,klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandakiseviyesinin 2-3 kat artması ve tespit edilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralıkuzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzeretkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasy onl ar).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A indükleyicisi ilaçlar (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s wort bitkisi) klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yolaçan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisininplazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3 A inhibisyonuna bağlı olarakbu ilacın düzeyi artabilir (Bkz. Kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini)artırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikteenzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye günlük 200 mg flukonazol ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (C_mi_n) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisinin C_maks’unu %31,Cmin’unu %182 ve EAA’ını %77 oranında artırmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisinoluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik penceresinedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur.Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL_Cr 30-60ml/dak olan hastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CLcr<30 ml/dak olanhastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g’dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavirile uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Renal fonksiyonları azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

Antiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan torsades de pointes bildiren pazarlama sonrası raporlar vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Builaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı etkileşimler:

CYP3A’yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3 A enzimsubstratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örn.karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa,diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Eğer mümkünse, CYP3A tarafından primer olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir. Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafındanmetabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafıl,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, hekzobarbital,teofılin ve valproat. Bu liste daha kapsamlı olabilir.

Teofilin, karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofılin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiksel olarak anlamlı (P<0.05) birartış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkinlerde, 500 mg klaritromisin ve 40 mg omeprazol her 8 saatte bir birlikte uygulandığında, omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlarında (C_mak_s, EAA₀_24 ve Ty₂sırasıyla %30, %89 ve %34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiği durumdaortalama 24 saatlik gastrik pH 5.2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesindeise 5.7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarının artışıile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodinin primer metabolizma yolu sitokrom P450’nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6’si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A’nm inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6’yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örn. alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2.7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A’ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eşzamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örn.

uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A’nm hem de dışarı-akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein’in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp’yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veyaCYP3A’nm klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa neden olabilir.Hastalar kolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönünden izlenmelidir. Kolşisin, böbrek vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığında kolşisindozu azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Digoksin:

Digoksinin efflux transporter olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp’yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp’nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalardaartmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarındabildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesiile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birliktekullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HTV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eş zamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudindozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması ile önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisinsüspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIV enfekte hastalardagözlenmemiştir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemeldeğildir.

Fenitoin ve valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır;aprepitant, eletriptan, halofantrin ve ziprasidon. Fakat, in-vitro verilerin bu ilaçların CYP3Asubstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontan veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Cift-vönlü İlaç Etkileşimleri Atazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3 A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg)atazanavir (günde 1 kez 400 mg) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklerensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg’dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi velaktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A’nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken, itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakinavir:

Klaritromisin ve sakinavirin her ikisi de CYP3A’nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (günde 2 kez 500 mg) ve sakinavir (yumuşak jel kapsüller, günde 3 kez 1200 mg) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavirin ortalama sabitdurum eğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (C_mi_n) tek başına sakinaviralımına göre %177 ve %187 olarak saptanmıştır. Klaritromisinin AUC ve C_mak_s değerleri tekbaşına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her ikiilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarakverilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonukullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakinavir sert jelatin kapsülkullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakinavir tedavisi ilaç etkileşimçalışmalarındaki gözlemler sakinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir.Sakinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisinüzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, Ritonavir).

Didanosin:

HIV enfekte yetişkin hastalarda, klaritromisin tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişikliktespit edilmemiştir.