5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Safra bileşim ve akımını etkileyen ilaçlar

ATC kodu : A05 AA 02

Ursodeoksikolik asit düşük miktarlarda insan safrasında mevcuttur.

Ağızdan alınan ursodeoksikolik asit; barsaktan kolesterol emilimini engelleyerek ve

safraya kolesterol atılımım azaltarak, safranın kolesterolle doymasını Kolesterol safra taşları, kolesterolün dağılımına ve likit kristal oluşumuna bağlı zaman içerisinde kademeli olarak çözünür.

azaltır, olarak,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral alınan ursodeoksikolik asit jejunumdan ve ileumun üst kısmından pasif transport ile terminal ileumdan ise aktif transport ile hızla emilir. Emilim, genellikle uygulanan dozun % 60-80’i oranındadır. Karaciğerden ilk geçiş klerensi % 60’a yaklaşır.

Dağılım:

Emilimden sonra safra asidinin hemen hemen hepsi glisin ve taurin amino ahdi ile karaciğerde konjuge edilir ve safra ile atılır.

Günlük doza ve altta yatan karaciğer bozukluğuna veya karaciğerin durumuna bağlı olarak, safrada daha hidrofilik olan ursodeoksikolik asit birikir. Aynı zamand|a, diğer daha lipofilik olan safra asitlerinde de relatif bir düşüş gözlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Ursodeoksikolik asit, barsak bakterilerinin etkisi ile kısmi yıkıma uğrayara ketolitokolik asit ve litokolik aside dönüşür. Litokolik asit karaciğer için toksik olup, bazı hayvan türlerinde karaciğer parenkim hasarına neden olur. İnsanda litokolik asidin sadece çok az bir kısmı emilir ve karaciğerde sülfatlanarak detoksifıye edilir.

: ve 7-bir asit

Eliminasvon:

Safra ile ve sonuç olarak dışkıyla atılır.

Ursodeoksikolik asidin biyolojik yarı ömrü 3.5 ila 5.8 gün arasındadır.

Klinik öncesi güvenilirlik verileri

5.3.

a) Akut toksisite

Hayvanlardaki akut toksisite çalışmaları herhangi bir toksik hasar göstermemişt ir.

b) Kronik toksisite

Maymunlar üzerinde yapılan subkronik toksisite çalışmaları; yüksek doz gruplarda, fonksiyonel değişiklikler (karaciğer enzim değişiklikleri) ve safra

verilen

kanalı

proliferasyonu, portal inflamatuvar odak ve hepatoselüler nekroz gibi morfolojik değişiklikleri içeren hepatotoksik etki oluştuğunu göstermiştir. Bu toksik etkilerin pek çoğu, ursodeoksikolik asit metaboliti olan litokolik aside bağlanabilir. Litokolik asit maymunlarda, insanlardan farklı olarak detoksifıye edilemez. Klinik tecrübeler, tanımlanan hepatotoksik etkilerin, insanlarda önem taşımadığını göstermiştir.

e) Karsinojenisite ve mutajenik potansiyel

Fare ve sıçanlar üzerinde yapdan uzun dönemli çalışmalar, ursodeoksikolik asidin karsinojenik potansiyeli ile ilgili bir kanıt ortaya çıkarmamıştır.

Ursodeoksikolik asit ile yapılan in-vitro
ve in-vivo
genetik toksikoloji testleri negatiftir.

d) Üreme töksisitesi

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, kg vücut ağırlığı başma 2.000 mg ursodeoksikolik asit dozundan sonra kuyruk aplazisi meydana gelmiştir. Tavşahlarda, embriyotoksik etkiler (kg vücut ağırlığı başma 100 mg’lık dozundan) olmasına rağmen, herhangi bir teratojenik etki bulunmamıştır. Ursodeoksikolik asidin, sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamış ve ursodeoksikolik asit doğum önceşi veya sonrasındaki dölün gelişimini etkilememiştir.

6.3.

6.4.

6.5.