5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğal ve yansentetik östrojenler, yalın (vajinal kullanım için)

ATC kodu: G03C A03

Aktif madde, sentetik 17p-östradiol, endojen insan östradiolü ile kimyasal ve biyolojik olarak aym özelliklere sahiptir.

Endojen 17p-östradiol primer ve sekonder dişi cinsiyet özelliklerinin oluşmasını ve korunmasını sağlar. 170-östradiol biyolojik etkisini spesifik östrojen reseptörleri aracılığıyla sağlar. Steroid reseptör kompleksi hücre DNA’sına bağlanır ve spesifik proteinlerin sentezlenmesini indükler.

Vajina epitelinin olgunlaşması östrojene bağlıdır. Östrojen bazal hücrelerle kıyaslandığında, yüzeyel ve intermediyer hücrelerin sayısını artırır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Östrojen içeren ürünler, cilt, mukoz membranlar ve gastrointestinal yoldan iyi emilmektedirler. Östrojenlerin vajinal uygulanması, ilk geçiş metabolizmasından bağımsızdır.

VAGİFEM’in sistemik absorpsiyon derecesini değerlendirmek üzere 12 haftalık tek-merkezli, randomize, açık etiketli, çoklu dozlu, paralel grup bir çalışma yürütülmüştür. Bireyler 25 pg E2 (VAGİFEM) veya
10 |ig E2 alacak şekilde
1:1 randomize edilmişlerdir. Östradiol (E2), östron (El) ve östron sülfat (ElS)’ın plazmadaki düzeyleri -1. Gün (dozlama-öncesi), 1. Gün (1. dozlamadan sonra), 14. Gün (14 günlük günde bir kez dozlamamn sonrasında), 82. Gün (10 haftalık haftada iki kez tedavinin ardından dozlamadan önce) ve 83. Gün (10 haftalık haftada iki kez tedavinin

ardından dozlamadan sonra)’de ölçülmüştür. Plazma E2 seviyeleri için klinik çalışmanın primer biyoyararlanım son noktası EAA(o-24> idi (bakınız Tablo 1): bu parametre tedavinin 1, 14, 83. günlerindeki başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında VAGİFEM için daha yüksek sistemik östradiol düzeylerini göstermiştir. Ancak genel olarak tüm zaman noktalarındaki ortalama plazma E2 düzeyleri (Cort(o-24)) 20 pg/ml’nin altında kalmıştır. 82. günden elde edilen veriler, uzun süreli, sistemik östradiol düzeylerinin iki haftalık idame tedavisi süresince birikim göstermediğini göstermektedir (bakınız Tablo 1).

Tablo 1 Plazma Östradiol (E2) konsantrasyonlan için farmakokinetik (PK) parametrelerin değerleri

12 haftalık VAGİFEM uygulaması boyunca gözlenen östron seviyeleri, herhangi bir östron birikimi göstermemektedir.

Dağılım:

östrojenler vücutta yaygm dağılıma uğrarlar ve seks hormon hedef organlarında yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar. Östrojenler seks hormon bağlayıcı globulin ve albumine bağlı olarak dolaşımda bulunurlar.

Metabolizma:

Ekzojen östrojenler de endojen östrojenler gibi başlıca karaciğerde metabolize olurlar. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona, her ikisi de başlıca üriner metobolit olan estriole dönüşür.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

17ji-östradiol farmakotoksisite literatürlerinde tanımlanan ve insanlarda etkileri iyi bilinen bir bileşik olduğundan, daha fazla çalışma yapılmamıştır.