5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J05AB14

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiinfektifler, Sistemik kullanım için antiviraller, Direkt etki eden antiviraller.

Etki mekanizması:

Valgansiklovir, gansiklovir’in bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra barsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovir’e metabolize edilir. Gansiklovir, in vitro ve in vivo ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2’-deoksiguanozin’in sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insan sitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadır.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlar tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha sonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir’in uzaklaştırılmasından sonra bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.

Gansiklovir’in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile bütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasına neden olması.

Gansiklovir’in in vitro ortamda CMV’ye karşı tipik antiviral IC50 değeri, 0.08 |iM (0.02 |ig/mL) ile 14 |jM (3.5 |ig/mL) arasındadır.VALCYTE’ın klinik antiviral etki çalışmaları yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi çalışmaya giriş döneminde %46 iken (32/69), dört haftalık VALCYTE tedavisinden sonra %7’ye (4/55) kadar azalmıştır.

CMV retinitinin tedavisi:

VALCYTE klinik çalışmaları AIDS ve CMV retiniti olan hastalarla yapılmıştır. VALCYTE, CMV retinitinin indüksiyon tedavisinde intravenöz gansiklovir ile karşılaştırılabilir bir etkinlik göstermiştir.

VALCYTE veya intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi için yapılan bir çalışma için yeni teşhis edilmiş CMV retiniti olan hastalar randomize edilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde ilerleme olan hastaların oranı her iki grupta da aynıdır.

İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg’lık VALCYTE idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesine kadar olan ortalama (medyan) süre VALCYTE ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta 226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve VALCYTE idame tedavisi alan grupta 219 (125) gündür.

VALCYTE, CMV retinitinin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş olan intravenöz gansiklovir’in önerilen dozları ile elde edilene benzer bir sistemik gansiklovir maruziyeti sağlar. Gansiklovir EAA değerinin, CMV retinitinin progresyon zamanı ile ilgili olduğu gösterilmiştir.

Transplantasyon sonrası CMV hastalığının önlenmesi:

Viral direnç

Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonların seleksiyonu yoluyla, gansiklovir’e karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. UL97 geninde mutasyonlar taşıyan virüsler sadece gansiklovir’e karşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç gösterebilmektedirler; ya da bu türlü antivirallere karşı dirençli olanlar, gansiklovir’e de direnç gösterebilmektedir.

CMV retinitinin tedavisi

CMV hastalığı olan 148 hastanın polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin dahil olduğu bir klinik bir çalışmanın sonuçları, valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla % 2.2, % 6.5, %

12.8 ve % 15.3 UL97 mutasyonlarını içermektedir

Transplantasyon sonrası CMV hastalığının önlenmesi

Toplanan PMNL numunelerinde CMV’nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100. günde (çalışma ilacı profılaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar şüpheli CMV hastalığı vakalannda. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır, gansiklovire direnç mutasyonları gözlenmemiştir. Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen (%1.9) 2 gansiklovire direnç mutasyonlan ile karşılaştırabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovir karşılaştırma kolundaki 125 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune test edilmiş, 2 direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bu da % 6.9’luk bir direnç insidansı vermektedir.

Pediyatride kullanımı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valgansiklovir’in farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno defıciency virüs - İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV- seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDS hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.

Valgansiklovirin gansiklovire dönüşümünü kontrol eden parametreler biyoyararlanım ve renal fonksiyondur. Valgansiklovirin biyoyararlanımı çalışılan bütün hasta popülasyonlarında karşılaştırılabilirdir. Renal fonksiyon doz algoritmasına göre gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciğer transplantasyonu hastalannda sistemik maruz kalımı, oral valgansiklovir uygulamasından sonra benzerdir.

Emilim:

Valgansiklovir, gansiklovir’in bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovir’e metabolize edilir. Valgansiklovir’den oluşan gansiklovir’in mutlak biyoyararlanımı %60 civarındadır. Valgansiklovir ile sistemik temas kısa süreli ve düşüktür, AUC24 ve Cmaks değerleri gansiklovir’in AUC24 ve Cmaks değerlerinin sırasıyla %1 ve %3’ü kadardır.

450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir AUC değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok kamına iken ortaya konulmuştur. Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem ortalama gansiklovir AUC24 hem de ortalama gansiklovir Cmaks değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %14’lük artışlar görülmüştür. Bu nedenle VALCYTE’in besinlerle birlikte alınması önerilmektedir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Dağılım:

Valgansiklovir’in hızlı bir şekilde gansiklovir’e çevrilmesi nedeniyle, VALCYTE’in proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovir’in plazma proteinlerine bağlanma oranı 0.5 ile 51 (ag/mL’lik konsantrasyonlarda %l-2 olmuştur. Gansiklovir’in intravenöz uygulamadan sonra kararlı durum dağılım hacmi 0.680 ±

0.161 L/kg bulunmuştur.

Metabolizma:

Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovir’e hidrolize olur; başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Oral yoldan uygulanan radyoaktif işaretli gansiklovir’in (1000 mg tek doz) hiçbir metaboliti dışkı ya da idrarda bulunan radyoaktivitenin %1-2’den daha fazlasına neden olmamıştır.

VALCYTE uygulamasından sonra valgansiklovir’in majör eliminasyon yolu, glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyon mekanizmalarıyla, gansiklovir halinde böbreklerden atılımdır. Renal klerens, sistemik gansiklovir klerensinin %81.5 ± %22’sinden sorumludur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

450 ila 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Azalmakta olan böbrek fonksiyonlan, valgansiklovir’den oluşan gansiklovir klerensinde azalma, ve terminal yan ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle böbrekleri bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karciğer bozukluğu olan hastalalarda Valcyte tabletin etkisi ve güvenliliği çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğunun farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara Valcyte 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez. Çünkü bu hastalann bir seferde almaları gereken doz miktan 450 mg’dan azdır. Bu sebeple, bu hastalarda Valcyte kullanılmamalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri)

Pediyatrik hastalar:

Gansiklovir farmakokinetiği, 4 ila 16 yaş arasında toplam 109 pediyatrik organ nakli hastasının katıldığı üç çalışmada valgansiklovir uygulamasından sonra değerlendirilmiştir (109 hastanın 106’sı farmakokinetik için değerlendirilebilmiştir). Bu çalışmalarda hastalar, bir yetişkin 5 mg/kg intravenöz dozuna (70 kg referans vücut ağırlığı) eşdeğer bir maruziyet elde etmek için günlük intravenöz gansiklovir dozları almıştır ve/veya bir yetişkin 900 mg doza eşdeğer maruziyet elde etmek için oral valgansiklovir dozu almıştır.

Farmakokinetik, organ türü ve yaş aralığı boyunca benzerdir. Popülasyon farmakokinetik modelleme, biyoyararlanımın yaklaşık %60 olduğunu

düşündürmektedir. Klerens, hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından pozitif olarak etkilenmiştir.

70.4 mL/dakika kreatinin klerensine sahip bir hasta için ortalama toplam klerens

5.3.L/saat’tir (883 mL/dak) Yaş ve organ türüne göre ortalama Cmaks ve EAA, Tablo 3’de verilmiştir

Tablo 3. Pediyatrik hastalarda yaşa göre ortalama (±SD) gansiklovir farmakokinetiği (Çalışma WV16726)

* Hem böbrek hem de karaciğer nakli yapılan bir hastanın farmakokinetik profili bu tabloya dahil edilmemiştir çünkü gözlemlenen etkilerin böbrek/karaciğer naklinden mi yoksa hiçbirinden mi kaynaklandığım belirlemek mümkün değildir.

Gansiklovir farmakokinetiği ayrıca semptomatik konjenital CMV hastası olan 8 ila 34 günlük 24 yenidoğanda da değerlendirilmiştir. Tüm hastalar günde iki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir almıştır. Ardından hastalar oral valgansiklovir ile tedavi edilmiştir; burada valgansiklovir oral çözelti için toz dozu günde iki kere 14 mg/kg ila 20 mg/kg’dir. Yeni doğanlarda günde iki kere 16 mg/kg valgansiklovir oral solüsyon tozu dozu, günde iki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır ve etkili yetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.

Farmakokinetik modelleme, gansiklovirin yeni doğanlardaki tipik klerens değerinin (L/saat) 0.146xAğırlık1’68, dağılım hacminin (L) 1.15xAğırlık ve biyoyararlanımının %54 olduğunu düşündürmektedir.

Faz III, farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında, CMV hastalığı gelişme riski bulunan (4 ay-16 yaş arasındaki, n=63) pediyatrik solid organ nakli alıcılarında VALCYTE’in günlük dozu Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl) dayanır ve aşağıdaki denklem kullanarak hesaplanır:

Pediyatrik Doz (mg) = 7 x VYA x KrKl (Schwartz formülü kullanarak hesaplanmıştır).

Mosteller VYA (m2) = Boy (cm)x Kilo (kg)

\l 3600

2

Schwartz Kreatinin Klerensi (mL/ dk/ 1.73 m ) = k x Boy (cm)

Serum kreatinin (mg/dL)

2 yaşından küçük hastalar için k= 0,45, 2 ila <13 yaş arası erkekler ve 2 ila 16 yaş arası kızlar için 0,55 ve 13 ila 16 yaş arası erkekler için 0,7 kullanılmaktadır.

Hesaplanmış Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1.73 m ’yi geçerse, o halde denklemde maksimum 150 mL/dak/1.73 m değeri kullanılmalıdır.

Dikkat edilmesi gerekir ki, pediyatrik dozaj algoritması sadece farmakokinetik verilere dayanarak geliştirilmiştir ve güvenlilik ve etkililik çalışmaları ile doğrulanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Valgansiklovir ile yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif fare karsinojenisite çalışması ile tutarlıdır. Valgansiklovir, gansiklovir gibi potansiyel karsinoj endir.

Mutajenite

Valgansiklovir ve gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik, memeli hücrelerinde klastoj eniktir.

Fertilitenin bozulması

Gansiklovir, hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluklara ve teratoj eni siteye neden olur. Dişi fertilitesini baskılar. Aspermatojeniktir.

Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmaları tekrarlanmamıştır. Aynı üreme toksisitesi uyarısı her iki ilaca da uygulanabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Embriyotoksiktir.

Terapötik düzeylerin altında sistemik gansiklovire maruz kalındığında

aspermatoj enezin geliştiği hayvan çalışmalarına dayanarak, gansiklovirin (ve valgansiklovir) insan spermatogenezinin inhibisyonuna neden olabildiği

düşünülmektedir.

Teratoj enite

Gansiklovir hayvanlarda teratoj eniteye neden olur.

Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmaları tekrarlanmamıştır. Aynı üreme toksisitesi uyarısı her iki ilaca da uygulanabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İnsan plasenta modelinde gansiklovirin plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Transferin mekanizması da muhtemelen basit difüzyondur. Transfer 1 ila 10 mg/mL konsantrasyon aralığında doygunluğa erişmiş değildir ve pasif difüzyonla meydana gelmektedir. Gonadotoksik ve nefrotoksik etkileri reversibl, miyelotoksik ve gastrointestinaltoksik etkileri irreversibldır.