5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ATC kodu: C09A A02 Etki mekanizması:

VASOLAPRİL (enalapril maleat) L-alanin ve L-prolin adı verilen iki aminoasidin bir türevi olan enalaprilin maleat tuzudur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) Anjiyotensin Fin presör madde Anjiyotensin IFye dönüşümünü katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emildikten sonra enalapril enalaprilata hidrolize olur ve enalaprilat ADE’yi inhibe eder. ADE inhibisyonu plazmadaki Anjiyotensin IFnin azalmasına yol açar ve bu, plazma renin aktivitesinde artışa (renin salmımında negatif döngünün ortadan kalkmasına bağlı) ve aldosteron sekresyonunda azalmaya neden olur.

ADE, kinaz II ile özdeştir. Dolayısıyla VASOLAPRİL güçlü bir vazodepresör peptid olan bradikininin degradasyonunu da bloke edebilir. Ancak bunun VASOLAPRİL’in terapötik etkilerinde oynadığı rolün açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

VASOLAPRİL’in kan basıncını düşürme mekanizmasının esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülse de, VASOLAPRİL düşük renin hipertansiyonlu hastalarda bile antihipertansiftir.

VASOLAPRİL’in hipertansif hastalara uygulanması kalp hızında anlamlı artış olmaksızın, hem sırt üstü pozisyonda hem de ayakta ölçülen kan basıncında azalma sağlar.

Semptomatik postüral hipotansiyon sık görülmez. Bazı hastalarda kan basıncının optimal olarak düşmesini sağlanması için birkaç hafta tedavi gerekebilir. VASOLAPRİL’in aniden bırakılması kan basıncında hızlı artışla ilişkili olmamıştır.

ADE aktivitesinde etkin inhibisyon genellikle tek bir enalapril dozunun oral yolla uygulanmasından 2-4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif aktivite genellikle 1. saatte başlar ve kan basıncında maksimum düşüş uygulamadan 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etki süresi doza bağlıdır. Ancak önerilen dozlarda antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinami çalışmalarında kan basıncı azaltımına periferik arter direncinde azalma ve kardiyak verimde artış eşlik etmiş, kalp hızında ya çok az değişim olmuş veya hiç olmamıştır. VASOLAPRİL’in uygulanmasından sonra böbrek kan akışında artış olmuş, glomerüler filtrasyon hızı değişmemiştir. Sodyum veya su retansiyonuyla ilgili bulgu gözlenmemiştir. Ancak tedaviden önce glomerüler filtrasyon hızları düşük olan hastalarda hızlar genellikle artmıştır.

Böbrek hastalığı olan diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda enalapril uygulandıktan sonra albüminüride ve idrarla IgG atılımında ve total idrar proteininde azalmalar görülmüştür.

Tiazid tipi diüretiklerle birlikte verildiğinde VASOLAPRİL’in kan basıncını düşürücü etkileri en azından aditiftir. VASOLAPRİL tiazide bağlı hipokalemi gelişimini azaltabilir veya önleyebilir.

Kalp yetmezliği olan ve digitalis ve diüretikler ile tedavi edilen hastalarda oral veya enjeksiyon yoluyla VASOLAPRİL tedavisi periferik direnç ve kan basıncında azalmalara yol açmıştır. Kardiyak verim artmış ancak kalp hızı (kalp yetmezliği olan hastalarda genellikle yüksektir) yavaşlamıştır. Pulmoner kapiler kama basıncı da azalmıştır. Egzersiz toleransı ve New York Kalp Birliği kriterleriyle ölçülen kalp yetmezliği şiddeti iyileşmiştir. Bu etkiler kronik tedavi sırasında devam etmiştir.

Hafıf-orta derecede kalp yetmezliği olan hastalarda enalapril progresif kalp dilatasyonunu/büyümesini ve yetmezliği geciktirmiştir; bu durum sol ventrikülde diyastol sonu ve sistol sonu volümlerinde azalma ve ejeksiyon fraksiyonunda iyileşme ile gösterilmiştir.

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışma (SOLVD Önleme çalışması) asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan bir popülasyon incelenmiştir (LVEF <%35). 4228 hasta plasebo (n=2117) veya enalapril (n=2111) almak üzere randomize edildi. Plasebo grubunda 818 hastada kalp yetmezliği vardı veya ölüm gerçekleşti (%38.6); buna karşılık bu rakam enalapril grubunda 630’du (%29.8) (risk azaltımı: %29; %95 GA; %21 - 36; p<0.001). Plasebo grubunda 518 hasta (%24.5) ve enalapril grubunda 434 hasta (%20.6) yeni ya da kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (risk azaltımı %20; %95 GA; %9 - 30; p<0.001). Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (SOLVD Tedavi çalışması) sistolik disfonksiyona bağlı semptomatik konjestif kalp yetmezliği olan bir popülasyon incelenmiştir (ejeksiyon fraksiyonu <%35). Kalp yetmezliği için klasik tedavi alan 2569 hasta plasebo (n=1284) veya enalapril (n=1285) almak üzere randomize edildi. Plasebo grubunda 510 ölüm (%39.7), enalapril grubunda ise 452 ölüm gerçekleşti (%35.2) (risk azaltımı, %16; %95 GA, %5-26; p=0.0036). Plasebo grubunda 461, enalapril grubunda ise 399 kardiyovasküler ölüm görüldü (risk azaltımı: %18, %95 GA, %6 - 28, p<0.002); bu azalma esas olarak progresif kalp yetmezliğine bağlı ölümlerde azalmaya bağlıydı (plasebo grubunda 251, enalapril grubunda 209; risk azaltımı: %22, %95 GA, %6 - 35). Daha az hasta kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (plasebo grubunda 736, enalapril grubunda 613; risk azaltımı, %26; %95 GA, %18- 34; p<0.0001). Genel olarak, sol ventrikül disfonksiyonlu hastalardaki SOLVD çalışmasında VASOLAPRİL miyokard enfarktüsü riskini %23 oranında azalttı (%95 GA, %11 - 34; p<0.001) ve kararsız anjina pektorise bağlı hospitalizasyon riskini %20 azalttı (%95 GA, %9 -29; p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral enalapril hızla emilir; enalaprilin pik serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. İdrardaki miktara dayanarak, oral enalapril tabletinden emilim derecesi yaklaşık %60’dır. Oral VASOLAPRİL’in emilimi gastrointestinal kanalda gıda varlığından etkilenmez.

Emildikten sonra, oral enalapril hızla ve kapsamlı olarak enalaprilata (güçlü bir Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü) hidrolize olur. Enalaprilat pik serum konsantrasyonlarına enalapril tabletin oral bir dozundan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Oral enalaprilin çoklu dozlarından sonra enalaprilat birikimi için etkin yanlanma ömrü 11 saattir. Böbrek fonksiyonu normal olan kişilerde enelaprilatın kararlı durum konsantrasyonlarına tedavinin 4. gününden sonra ulaşılmıştır.

Dağılım:

Terapötik konsantrasyon aralığında enalaprilatın insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %60’ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşümü dışında, enalaprilin biyotransformasyonu ile ilgili hiçbir kanıt yoktur. Eliminasyon:

Enalaprilat esas olarak böbrekler yoluyla atılır. İdrardaki ana bileşen enalaprilat (dozun yaklaşık % 40’ını oluşturur) ve değişmemiş enalaprildir (yaklaşık % 20).

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda enalapril ve enalaprilata maruz kalım artar. Hafıf-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 40-60 ml/dak) günde bir kez 5 mg uygulandıktan sonra enalaprilatın kararlı durum EAA’sı böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi <30 ml/dak), EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Bu düzeydeki böbrek yetmezliğinde, enalapril maleatın çoklu dozlarından sonra enalaprilatın etkin yarılanma ömrü uzar ve kararlı duruma daha geç ulaşılır (bkz. bölüm 4.2). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Diyaliz klerensi 62 ml/dak’ dır.

Çocuklar ve adolesanlar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele ilişkin klasik çalışmalara dayanarak insanlar için özel tehlikeleri ortaya koymamıştır. Üreme toksisitesi çalışmaları enalaprilin sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ve teratojenik olmadığını göstermektedir. Dişi sıçanların çiftleşmeden gestasyona kadar doz aldığı bir çalışmada emzirme döneminde sıçan yavrusu ölümlerinin insidansında artış görülmüştür. Bileşiğin plasentayı geçtiği ve anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ikinci ve üçüncü trimesterde verildiğinde fetal toksisiteye yol açtığı (fetusta hasar ve/veya ölüme neden olur) gösterilmiştir.