5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif beta blokör ajanları ve tiyazidler ATC kodu: C07BB12

VASOXEN PLUS selektif beta blokör antogonisti olan nebivolol ile bir tiyazid diüretiği olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu kombinasyon, monoterapilere göre kan basıncını daha fazla düşüren aditif antihipertansif etkiye sahiptir.

Nebivolol iki enantiomerin, SRRR-nebivolol (veya rZ-nebivolol) ile RSSS-nebivolol (veya /-nebivolol), bir rasematıdır. Nebivolol iki farmakolojik aktiviteyi birleştirir:

• Kompetitif ve selektif bir beta-reseptör antagonistidir: Bu etki SRRR-enantiomerine (rZ-enantiomeri) bağlıdır.

• L-arjinin/nitrik oksit yolağı ile etkileşimi nedeniyle hafif bir vazodilatör etkisi vardır.

Nebivololün tek ve tekrarlanan dozları, istirahatte ve egzersiz sırasında, hem normotansiflerde hem de hipertansif hastalarda, kalp atım hızı ve kan basıncını düşürür. Antihipertansif etki kronik tedavi süresince sürdürülür.

Terapötik dozlarda, nebivololün alfa-adreneıjik antagonistik etkisi yoktur.

Hipertansif hastaların nebivolol ile akut ve kronik tedavisi sırasında sistemik vasküler rezistans azalır. Kalp hızı azalmasına rağmen, atım hacmindeki artış nedeniyle dinlenme ve egzersiz sırasındaki kalp debisi korunur. Diğer betal reseptör antagonisti eri ile kıyaslandığında bu hemodinamik farklılıkların klinik anlamlılığı tam olarak tespit edilmemiştir.

Hipertansif hastalarda nebivolol, endotel disfonksiyonlu hastalarda azalmış olan, asetilkoline (ACh) karşı NO- kaynaklı vasküler yanıtı arttırır.

Hayvanlar üzerindeki in vitro ve in vivo çalışmalar, nebivololün intrinsik sempatomimetik aktivitesinin olmadığını göstermiştir.

Hayvanlar üzerindeki in vitro ve in vivo çalışmalar, farmakolojik dozlardaki nebivololün membran stabilize edici etkisinin olmadığını göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmalar, nebivololün maksimum egzersiz kapasitesi ya da dayanıklılık üzerine anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Nebivolol ve hidroklorotiyazidin eşzamanlı kullanımı, etkin madde biyoyararlanımlarını etkilemez. Kombinasyon tableti bileşenlerin ayrı olarak verilmesi ile biyoeşdeğerdir.

Genel özellikler:

Emilim:

Nebivololün her iki enantiomeri de oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Nebivololün absorpsiyonu yiyeceklerden etkilenmez; nebivolol yemeklerle veya aç kamına alınabilir.

Oral biyoyararlanımı hızlı metabolize edenlerde %12 olup yavaş metabolize edenlerde tam kabul edilir. Kararlı durumda ve aynı doz düzeyinde değişmemiş nebivololün tepe plazma konsantrasyonu yaygın metabolize edenlere göre yavaş metabolize edenlerde yaklaşık 23 kat yüksektir. Değişmemiş ilaç ve aktif metabolitleri düşünüldüğünde, tepe plazma konsantrasyonu farkı 1.3-1.4 kattır. Metabolizma hızındaki değişiklikler nedeniyle VASOXEN PLUS dozu daima hastanın bireysel gereksinimine göre ayarlanmalıdır: Zayıf metabolize edenler daha düşük doza gereksinim duyabilir.

Plazma konsantrasyonları 1-30 mg aralığında doz ile orantılıdır. Nebivololün farmakokinetiği yaştan etkilemez.

Hidroklorotiyazid oral uygulamayı takiben iyi absorbe edilir (%65-75). Plazma konsantrasyonları uygulanan doz ile doğrusal ilişkilidir. Hidroklorotiyazidin absorbsiyonu intestinal geçiş süresine bağlıdır; intestinal geçiş zamanı yavaş olduğunda, örneğin besinlerle alındığında emilim artar. En az 24 saat plazma düzeyi izlendiğinde, plazma yarı ömrünün 5.6 ve 14.8 saat arasında değiştiği ve doruk plazma düzeyine 1-5 saat sonra ulaşıldığı gözlenmiştir.

Dağılım:

Plazmada, her iki nebivolol enanatiomeri başlıca albumine bağlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma SRRR-nebivolol için %9 8.1, RS S S-nebivolol için ise %97.9’dur.

Hidroklorotiyazid %68 oranında plazma proteinlerine bağlanır ve görünür dağılım hacmi

0.83 - 1.14 L/kg’dir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer fakat kan beyin bariyerini geçemez.

Biyotransformasyon:

Nebivolol, kısmen aktif hidroksi-metabolitleri olmak üzere ileri derecede metabolize edilir. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Ayrıca, hidroksi metabolitlerin glukuronidleri oluşur. Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6 bağımlı genetik oksidatif polimorfızm gösterir.

Hidroklorotiyazid metabolizması çok zayıftır. Neredeyse tümü idrarla değişmeden atılır. Eliminasyon:

Hızlı metabolize edicilerde, nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 10 saattir. Metabolizması yavaş olanlarda ise, bunların yarı-ömürleri 3-5 kez daha uzundur. Hızlı metabolize edicilerde, RSSS-enantiomerierinin plazma düzeyleri SRRR-enantiomerlerinden biraz daha fazladır. Metabolizması yavaş olanlarda bu fark daha büyüktür. Hızlı metabolize edicilerde, her iki enantiomerin hidroksimetabolitlerinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 24 saattir ve metabolizması yavaş olan kişilerde bu süre iki kat daha uzundur.

Bireylerin çoğunda (hızlı metabolize ediciler) kararlı-durum plazma düzeylerine, nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksimetabolitleri ile ise bir kaç günde ulaşılır.

Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %38’i idrarla, %48’i feçesle atılır. İdrarla değişmemiş nebivolol atılımı dozun %0.5’inden azdır.

Hidroklorotiyazid esas olarak böbrek yolu ile atılır. Oral dozdan 3-6 saat sonra hidroklorotiyazidin en az %95’i değişmemiş halde idrarda gözlenir. Böbrek hastalığı olanlarda hidroklorotiyazid plazma konsantrasyonu artar ve eliminasyon yarı ömrü uzar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Nebivolol

Nebivolol, terapötik dozaj aralığı dahilinde doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir. Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid, terapötik dozaj aralığı dahilinde doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir.

Klinik öncesi veriler insanlarda nebivolol ve hidroklorotiyazid kombinasyonuna ilişkin özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Bu sonuca bileşenlerle yapılan geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak ulaşılmıştır.