5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: B01AC11

VEBULİS’in etkin maddesi olan iloprost sentetik bir prostasiklin analoğudur. İn vitro olarak aşağıdaki farmakolojik etkiler gözlemlenmiştir:

• Trombosit agregasyonunun, trombosit adhezyonunun ve salıverilme reaksiyonunun(trombositlerde bulunan ve primer hemostazı başlatan spesifik grandilerin salınımı)inhibisyonu

• Arteriyol ve venüllerin dilatasyonu

• Kapiler dansitede artış ve mikrosirkülasyonda serotonin veya histamin gibi mediyatörlerleoluşan artmış vasküler permeabilitenin azalması

• Endojen fıbrinolitik potansiyelin stimülasyonu

• Hasarlı dokuda lökosit akümülasyonunun ve bir endotel lezyonu sonrasında lökositadhezyonunun inhibisyonu gibi anti-inflamatuvar etkiler ve tümör nekroz faktörününsalıverilmesinin azalması.

VEBULİS’in inhalasyonu sonrası farmakolojik etkiler:

Pulmoner arteriyel yatağın direkt vazodilatasyonu ardından pulmoner arter basıncı, pulmoner vasküler rezistans, kardiyak debi ve miks venöz oksijen satürasyonunda anlamlı şekildedüzelme. Sistemik vasküler direnç ve sistemik arteriyel basınç üzerine etkiler minördür.Sistemik vasküler direnç ve sistemik arteryel basınç üzerine etkileri çok azdır.

Küçük, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (STEP çalışması) en az 16 hafta boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile tedavi edilen 34 hasta, inhale edilen iloprostilavesini (sabah saatlerinde günde 6 ila 9 kez 5 mikrograma kadar) tolere etmiştir. Ortalamagünlük inhale edilen doz 27 mikrogramdır ve günde ortalama inhalasyon sayısı 5.6’dır.Eşzamanlı bosentan ve iloprost alan hastalarda güvenilirlik eğilimleri sadece iloprost alanhastalarda yapılan faz 3 çalışmasından elde edilenlerle uyumludur.

Örnekleme büyüklüğü sınırlı olduğundan ve çalışma kısa süreli olduğundan ilişkinin etkililiği hakkında güvenilir bir sonuç çıkarılamamaktadır.

İntravenöz sonrası ile inhale iloprost sonrası akut hemodinamik yanıtın hasta-içi gözlemlerini karşılaştıran hiçbir klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Gözlenen hemodinamik özelliklerpulmoner damarlarda inhale tedavinin tercih edilen etkisi ile akut bir yanıt olduğuna işaretetmektedir. Her bir inhalasyonun pulmoner vazodilatör etkisi bir ila iki saat içerisinde ortadankalkmaktadır. Ancak, her durumda akut yanıt inhale iloprost ile tedavinin uzun süreli faydasıile ilişkili olmadığından bu akut hemodinamik verilerin prediktif değerinin sınırlı olduğudüşünülmektedir.

Pulmoner hipertansiyonu olan yetişkin hastalarda etkililik

Stabil pulmoner hipertansiyon olan 203 yetişkin hastayı (10 mikrogram/ml konsantrasyonda inhale iloprost (N=101; plasebo n=102) kapsayan bir randomize, çift kör, çok merkezli,plasebo kontrollü faz III çalışma (çalışma RRA02997) yapılmıştır. İnhale iloprost (veyaplasebo) hastaların antikoagülan, vazodilatör (örn. kalsiyum kanal blokörleri), diüretikler,oksijen ve dijitalisi içeren fakat PGI2’yi (prostasiklin veya analogları) içermeyen mevcuttedavisine eklenmiştir. Dahil edilen hastaların 108’ine primer pulmoner hipertansiyon tanısıkonmuş, 95’ine sekonder pulmoner hipertansiyon tanısı konmuş bunlardan 56’sı kroniktromboembolik hastalık ile ilişkili, 35’i bağ doku hastalığı (CREST, skleroderma ve SistemikLupus Eritematodlar (SLE), çakışan ve diğerleri) ve 4’ü iştah azaltıcı tıbbi ürün ile ilişkilibulunmuştur. Başlangıçta 6 dakikalık yürüme testi değerleri orta düzey egzersizsınırlamasını yansıtmıştır: iloprost grubunda ortalama 332 metre (medyan değer: 340metre) ve plasebo grubuna ortalama 315 metre (medyan değer: 321 metre). İloprost grubunda,medyan günlük inhale doz 30 mikrogramdır (aralık 12,5 ila 45 mikrogram/gün). Bu çalışmaiçin tanımlanan primer etkililik son noktası, 12 haftada egzersiz kapasitesinde (6 dakikalıkyürüme testi) başlangıca kıyasla ne az %10 iyileşmeyi ve 12 haftada başlangıca kıyasla en azbir NYHA sınıfı iyileşmeyi ve 12 haftadan önce herhangi bir zamanda pulmonerhipertansiyonda kötüleşme veya ölüm olmamasını kapsayan birleştirilmiş bir yanıt kriteridir.İloprosta yanıt verenlerin oranı %16,8 (17/101) ve plasebo grubunda yanıt verenlerin oranı%4,9’dur (5/102) (p=0,007).

İloprost grubunda 6 dakikalık yürüme mesafesinde 12 haftalık tedaviden sonra başlangıca kıyasla ortalama değişim 22 metrelik (plasebo grubunda -3,3 metre, ölüm veya eksik değerleriçin veri girişi yok) artış olmuştur.

İloprost grubunda NYHA sınıfı hastaların %26’sında (plasebo: %15) (p = 0,032) iyileşmiş, hastaların %67,7’sinde değişmemiş (plasebo: %76) ve hastaların %6,3’ünde kötüleşmiştir(plasebo: %9).

Başlangıçta ve 12 haftalık tedaviden sonra invazif hemodinamik parametreler değerlendirilmiştir. Bir alt grup analizi, ikincil pulmoner hipertansiyon olan hasta altgrubunda 6 dakikalık yürüme testinde plaseboya kıyasla tedavi etkisi gözlenmediğinigöstermiştir.

12 hafta boyunca inhale iloprost tedavisi alan primer pulmoner hipertansiyon olan 49 hastadan oluşan alt grupta 329 metre ortalama değerden 44,7 metre ortalama artışa kıyaslaplasebo grubunda (ölüm veya eksik değerler için veri girişi yok) başlangıçta 324 metreortalama değerden -7,4 metre değişim gözlenmiştir (plasebo grubunda 46 hasta).

Pulmoner hipertansiyon olan çocuklarda iloprost ile gerçekleştirilen hiçbir kontrollü klinik çalışma olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalara inhalasyon yolu ile iloprost uygulandığında (ağızlıkta iloprost dozu: 5 mikrogram, inhalasyon süresi: 4.6- 10.6 dak) inhalasyon sonunda 100-200pikogram/ml pik serum düzeyleri gözlenmiştir. Yanlanma ömrü 5-25 dak.’dır. İnhalasyonbitimi sonrası 30 dak. ila 1 saat içinde iloprost merkez kompartmanda bulunmaz (nicelik sının25 pikogram/ml).

Dağılım:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İntravenöz infüzyonu takiben sağlıklı kişilerde dağılımın sanal kararlı durum hacmi 0.6-0.8 1/kg’dır. İloprostun total plazma proteinine bağlanması 30-3000 pikogram/ml aralığındakonsantrasyondan bağımsızdır ve yaklaşık % 60 kadardır, bunun da % 75’i albumine bağlanır.

Biyotransformasvon:

iloprostun metabolizmasını incelemek amacıyla VEBULİS’in inhalasyonunu takiben çalışma yürütülmemi ştir.

Yine de in vitro çalışmalar akciğerlerdeki iloprost metabolizmasının intravenöz uygulama veya inhalasyon sonrası ile benzer olduğunu göstermiştir.

İntravenöz uygulama sonrasında iloprost karboksil yan zincirinin B-oksidasyonu ile metabolize olur. Madde değişmeden atılmaz. Ana metaboliti olan tetranor-iloprost, idrardakonjuge formda ve serbest şekilde bulunur. Hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi tetranor-iloprost farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasvon:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

Normal renal ve hepatik fonksiyona sahip kişilerde, intravenöz infüzyonu takiben iloprostun dispozisyonu çoğu vakada ortalama yarı ömürleri 3-5 dak. ve 15-30 dak. olan iki fazlı profilile karakterizedir. İloprostun metabolizmasına ekstrahepatik katkıyı gösteren iloprost toplamklerensi yaklaşık 20 ml/kg/dak.’dır.

Sağlıklı gönüllülerde H-iloprost kullanılarak bir kütle-denge çalışması yapılmıştır, intravenöz infüzyonu takiben belirlenen toplam radyoaktivite % 81 olup bunun % 68’i idrarda, % 12’siise feçeste tespit edilmiştir. Metabolitler plazmadan ve idrarla 2 fazlı elimine edilirler.Yanlanma ömürleri yaklaşık 2 ve 5 saat (plazma) ile 2 ve 18 saat (idrar) olarakhesaplanmıştır.

Farklı nebülizatörler ile kullanım sonrası farmakokinetiği:

20 sağlıklı yetişkin erkek ile yürütülen randomize, çapraz geçişli çalışmada, Prodose (5 mikrogram disk) nebülizatörüne kıyasla I-Neb AAD nebülizatörünün kullanıldığı 5mikrogram iloprost inhalasyonu sonucundaki farmakokinetiği araştınlmıştır.

Prodose nebülizatörüne kıyasla I-Neb AAD nebülizatörünün kullanıldığı 5 mikrogram iloprost inhalasyonu sonucunda yüksek maksimum serum düzeyi (Cmaks) ve sistemikmaruziyet (EAA(O-tson)) ile birlikte maksimum serum konsantrasyonuna (tmaks) daha kısasürede ulaşılmıştır. Farmakokinetik sonuçlar, bu nebülizatörlerin az oranda farklı olan in vivoözelliklerini yansıtmaktadır (bkz. Bölüm 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli).

Prodose nebülizatörüne kıyasla I-Neb AAD nebülizatörünün kullanıldığı 5 mikrogram iloprost inhalasyonu sonucundaki iloprost farmakokinetiği

EAA(0-tson)= 0 sa veri noktasından son ölçülebilen serum düzeyine kadar olan konsantrasyon

zaman eğrisi altındaki alan

CV= varyasyon katsayısı

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

İloprostun intravenöz infüzyonla verildiği bir çalışmada, aralıklı diyaliz tedavisi gören son evre böbrek yetmezliği olan hastaların klerensinin (ortalama klerens=5±2 ml/dak./kg), aralıklıdiyaliz tedavisi görmeyen böbrek yetmezliği olan hastaların klerensinden (ortalama klerens=18±2 ml/dak./kg) daha düşük olduğunu gösterir.

Karaciğer yetmezliği

İloprost büyük oranda karaciğer tarafından metabolize edildiğinden ilacın plazma seviyeleri hepatik fonksiyondaki değişikliklerden etkilenir. Bir intravenöz çalışmada sonuçlar, karaciğersirozlu 8 hastayı kapsayarak elde edilmiştir. İloprostun ortalama klerensinin 10 ml/dak./kgolduğu kestirilmiştir.

Yas ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyet, iloprostun farmakokinetiğinde klinik önem taşımaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insanınmaruz kalma düzeyinin aşılması bakımından yeterli olarak kabul edilen maruz kalmadurumları için incelenmiştir ve klinik kullanımla ilgisinin az olduğu düşünülmektedir.

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında, iloprost terapötik iv dozunun 2 katı büyüklüğündeki tekli intravenöz ve oral dozların ciddi intoksikasyon veya ölümle (iv) sonuçlanabileceğigösterilmiştir. İloprostun yüksek farmakolojik gücü ve terapötik amaçlar için gerekli olanmutlak dozlar düşünüldüğünde akut toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, insandaakut yan etki riski oluşturmadığına işaret etmektedir. Bir prostasiklinden beklenebileceği gibiiloprost hemodinamik etkiler (vazodilatasyon, ciltte kızarma, hipotansiyon, trombositfonksiyonlarının inhibisyonu, solunum rahatsızlığı) ve apati, yürüyüş bozukluğu ve postüraldeğişiklikler gibi genel intoksikasyon belirtileri oluşturur.

Tekrarlanan (sürekli) i.v infüzyon ile sistemik toksisite çalışmalarında, 14 nanogram/kg/dak.’nın üzerindeki dozlarda kan basıncında hafif bir düşüş meydana gelmiştirve sadece aşırı yüksek dozlarda ciddi istenmeyen etkiler (hipotansiyon, solunum fonksiyonubozukluğu) görülmüştür.

26 haftadan fazla tekrarlanan i.v./s.c. infüzyon ile kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlarda insan terapötik dozunu 14 ila 47 kez aşan dozlarda (plazma kan düzeyleri baz alınarak) organtoksisitesine yol açmamıştır. Sadece hipotansiyon, ciltte kızarma, dispne, barsak motilitisindeartma gibi beklenen farmakolojik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlardaki C_mak_s değerlerine dayanarak bu parenteral çalışmalardaki sistemik maruz kalma, inhalasyon ile ulaşılabilecek olan maksimum değerden 3.5 kat daha yüksektir. Ulaşılabilen enyüksek doz olan 48.7 mikrogram/kg/günlük, aynı zamanda sıçanlarda 26 haftadan uzun süreinhalasyon toksisite çalışmalarında değerlendirilen “yan etki görülmemiş seviye(NOAEL)”’dir. Sıçanlardaki EAA değerlerinden hareketle inhalasyonu takiben sistemikmaruz kalma, insanlarda karşılık gelen terapötik doza kıyasla yaklaşık 13 kez fazladır.

Genotoksik potansiyel, tümorij eni site

Genotoksik etkiler için yapılan in vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenik potansiyele dair bir kanıt bulunamamıştır. Tümorij enisite çalışmalarında iloprostun sıçan ve farelerde tümorij enikpotansiyeli gözlenmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda yapılan embriyo- ve fetotoksisite çalışmalarında iloprostun devamlı olarak intravenöz uygulanması dozdan bağımsız olarak bazı köpek yavrularında ön pençelerde tekparmak anomalilerine yol açmıştır. Bu belirtiler teratojenik etkiler olarak değerlendirilmez,ancak fetoplasentalde geç organogenez döneminde büyümenin gecikmesi nedeniylehemodinamik değişiklikler iloprost ile ilişkilendirilmiştir. Yavrularda postnatal gelişim veüreme performansında olumsuz bir etki olmamıştır. Bu da, sıçanlarda gözlemlenengecikmenin doğum sonrası gelişme esnasında telafi edildiğini göstermektedir. Tavşan vemaymunlarda gerçekleştirilen karşılaştırmalı embriyotoksisite çalışmalarında insan dozunudefalarca aşan düzeyde fazla dozlarda bile bu tip bir parmak anomalisi veya kaba-yapısalanomali gözlenmemiştir. Sıçanlarda çok düşük düzeyde iloprost ve/veya metabolitlerinin sütegeçişi gözlemlenmiştir (%1 ‘den az - intravenöz olarak verilen iloprost dozu). Laktasyonsırasında maruz bırakılmış hayvanlarda post-natal gelişim ve üreme performansında olumsuzetki gözlenmemiştir.

Lokal tolerans, kontakt hassasiyet ve antijenisite potansiyali

Sıçanlardaki inhalasyon çalışmalarında 20 mikrogram/mriik iloprost konsantrasyonunun 26 haftadan fazla süre kullanımı üst ve alt solunum yolunda lokal bir irritasyona nedenolmamıştır. Kobaylarda dermal hassasiyet (maksimizasyon testi) ve antijenisite çalışmasıhassasiyet potansiyeli göstermemiştir.