5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik vazoprotektifler (bioflavonoid)

ATC kodu: C05CA54 Etki mekanizması:

Okserutinin farmakodinamik etkileri farklı in vitro ve in vivo çalışmalar ile gösterilmiştir.
Okserutinin hücre seviyesinde, vasküler duvarı, aktive olmuş kan hücrelerinin oksidatif saldırısından koruma yeteneği ve kapiller endoteli ve venüllere olan afinitesi gösterilmiştir.

Sağlıklı gönüllüler veya kronik venöz yetmezlik hastaları ile yapılan çalışmalarda okserutinin aşağıdaki farmakodinamik etkileri gözlenmiştir:

• Kapiler permeabilitede azalma

• Veno-arteryel refleksin restorasyonu

• Venöz geri dolum zamanında artış

• Transkutanöz oksijen geriliminde artış.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Okserutinin standart bileşimi, hidroksietil substituentleri açısından farklılık gösteren mono- okserutin, di- okserutin, tri- okserutin ve tetra- okserutin’den oluşur.

Emilim

14C ile işaretli okserutinin, oral yoldan verildikten sonra, pik plazma seviyelerine yaklaşık 2-9 saat sonra ulaşılır. Plazma seviyeleri 40 saate kadar kademeli bir hızla düşer, daha sonra düşüş çok yavaştır. Bu gözlem ve i.v. uygulama sonrası elde edilen sonuçlar okserutinin dokulara (özellikle damar endotelyumuna) dağıldığını göstermektedir. Buradan kademeli olarak ve yavaşça tekrar sirkülasyona geçer.

Dağılım

Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 27-29’dur.

Hayvan deneylerinde okserutinin kan-beyin engelini geçmediği gösterilmiştir. Oral veya i.v.
dozları takiben plasentadan geçişi mimimumdur; sadece sıçanlar ve fare fetuslarında belli belirsiz miktarlarda bulunmuştur. Benzer şekilde sadece emziren sıçanların sütünde gözlenmiştir.
Biyotransformasyon

Okserutinin, oral uygulama sonrasında ana metabolizasyon yolu hepatik O-glukuronidasyondur.
Okserutinin eliminasyonunun safra yolağı ve glukuronat metabolitleri insanlarda saptanmıştır.
14C ile işaretli okserutin ile laboratuar hayvanlarında yapılan çalışmalarda, O-glukuronidasyona ek olarak okserutinin glikozit bağı ayrılmış ve mono-okserutinin merkez halkası bölünmüştür.

Eliminasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Okserutin, güvenlilik farmakolojisi, tek-doz toksisitesi, tekrarlayan-doz toksisitesi, genotoksisite, onkojenik potansiyel, üreme toksisitesi ve lokal tolerans açılarından araştırılmıştır. Klinik öncesi veriler, klinik açıdan belirgin toksik özelliği olmadığını, iyi tolere edildiğini, çok düşük bir toksikolojik riski ve insanlar için özel tehlike oluşturmadığını ortaya koymuştur.

Tek doz toksisitesi

Çeşitli hayvan modellerinde yapılmış akut toksisite testlerinde okserutin fazlasıyla yüksek dozlarda bile iyi tolere edilmiştir.

Oral uygulama sonrasında LD50 tayin edilememiştir (> 5000 mg/kg). 5000 mg/kg dozlarda bile toksisite bulgusu gözlenmemiştir.

Farelerde ve sıçanlarda 1000 mg/kg’ın oldukça üzerindeki intravenöz uygulamalar iyi tolere edilmiştir. Yalnızca sıçanlarda toksisite bulguları gözlenmiştir. Bu bulgular aktivitede azalma, ataksi ve dispne gibi hafif ve spesifik olmayan belirtileri içermektedir.

5000 mg/kg dozda intravenöz uygulama köpeklerde benzer sonuçlara neden olmuştur.

Tekrarlayan doz toksisitesi

Sıçanlarda 90 günlük ve köpeklerde 30-90 günlük subakut toksisite çalışmalarında okserutine bağlı spesifik toksik bulgu ve belirtiler gözlenmemiştir. Spesifik organotoksik özelliklere ait belirti bulunmamıştır.

Fareler ve sıçanlarda 52 haftalık kronik toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Farelerde 5000 mg/kg/gün dozlarda okserutine bağlı herhangi bir patolojik değişiklik bulunmamıştır. Sıçanlarda 2700 mg/kg/gün dozda kronik uygulama, yüksek dozun sonuçları olduğu düşünülen, besin alımında azalma, kilo alımında azalma ve 900 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda hematokrit ve hemoglobin değerlerinde hafif düşüşler gibi hafif, spesifik olmayan toksisite bulguları ile sonuçlanmıştır. En yüksek doz seviyesinde bile net bir sistemik toksisite kanıtı olmamıştır.
Organotoksik etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Yakın zamanda elde edilen veriler, sıçanlar ve farelerde yapılan ICH-uyumlu üreme toksisitesi çalışmaları, okserutinin, fertilite, embriyonik ve fetal gelişim veya doğum öncesi/sonrası etkilerinin olmadığını göstermiştir.

Okserutin ile tedavi edilen sıçanların yavrularında üreme performansı veya davranışı ile ilgili bir etki görülmemiştir.

Mutajenik potansiyel

Okserutinin mutajenik potansiyeli in vitro testlerle incelenmiştir: Ames testi, spesifik Locus Mutasyon testi, Kromozom Sapkınlık testi, hücre dönüşüm testi ve in vivo test (Mikroçekirdek testi)

Okserutinin mutajenik ya da hücre dönüştürücü özellikleri olduğuna dair herhangi bir bulgu yoktur.

Onkojenik/karsinojenik potansiyel

Okserutinin onkojenik/karsinojenik potansiyeli üzerinde düzenli çalışmalar yürütülmemiştir.

Genotoksik potansiyel üzerine çalışmalar okserutinin mutajenik ve hücre-transforme edici etkisinin olmadığını göstermiştir. Ayrıca kemirgenlerde 52 haftalık kronik tedavi çalışmalarında hiperplastik, displastik, dejeneratif veya neoplastik etki gözlenmemiştir.

Lokal toksisite

Yaban domuzlarında yapılan maksimizasyon testinin sonuçlarına göre okserutin hassaslaştırıcı veya irite edici etkiler göstermemiştir.