5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Lökotrien reseptör antagonistleri ATC kodu: R03D C03Etki Mekanizması

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) araşidonik asit metabolizmasının ürünleridir ve mast hücreleri ve eozinofıller dahil olmak üzere çeşitli hücrelerden salıverilirler. Bueikozanoidler sisteinil lökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanırlar. CysLT tip-1 (CysLTı)reseptörü insan solunum sisteminde (solunum yolundaki düz kas hücreleri ve solunumyolundaki makrofajlar) ve diğer pro-enflamatuvar hücrelerde (eozinofıller ve belirli miyeloidkök hücreleri) bulunur. Sisteinil lökotrienler astım ve alerjik rinit patofızyolojisiyleilişkilendirilmiştir. Astımda lökotrien aracılı etkiler solunum yolunda ödem, düz kaskontraksiyonu ve hücre aktivitesinde enflamatuvar süreçle ilişkili değişiklikleri içerir. Alerjikrinitte sisteinil lökotrienler alerjen ile karşılaşmadan sonra hem erken hem de geç fazreaksiyonlarında burun mukozasından salıverilirler ve alerjik rinit semptomlarıylailişkilidirler. Sisteinil lökotrienlerin intranazal yolla uygulanmasının burun hava yolundadirenci ve burun tıkanıklığı semptomlarını artırdığı gösterilmiştir. Montelukast intranazal testçalışmalarında incelenmemiştir. İntranazal test çalışmalarının klinik önemi bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim

Montelukast oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 10 mg film tablet erişkinlere aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama pik plazmakonsantrasyonuna (C_max) 3-4 saatte (T_max) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64’dür.Oral biyoyararlanım ve C_max sabah alınan standart öğünden etkilenmez.

Montelukastın astımlı hastalardaki güvenliliği ve etkililiği, 10 mg film tablet ve 5 mg çiğneme tableti formülasyonlannın akşamları gıdanın alınma zamanından bağımsız olarakuygulandığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Montelukastın mevsimsel alerjik rinitlihastalardaki güvenliliği ve etkililiği 10 mg film tabletin sabahlan veya akşamlan gıdanınalınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

İki 5 mg çiğneme tableti ve bir 10 mg film tablet uygulaması sırasında montelukastın farmakokinetik özellikleri karşılaştırmalı olarak incelenmemiştir.

Dağılım

Montelukast plazma proteinlerine %99’dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-11 litre arasındadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğinigöstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdan sonra 24 saattekikonsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

Biyotransformasvon

Montelukast yaygın şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarla yapılan çalışmalarda, montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkinlerde ve pediyatrik hastalardakararlı durumda ölçülemeyecek kadar düşüktür.

İnsan karaciğer mikrozomlannın kullanıldığı in vitro çalışmalar P450 3A4 ve 2C9 sitokromlannın montelukast metabolizmasında rol oynadığını göstermektedir. Sitokrom P4503A4 (örn., ketokonazol, eritromisin) veya 2C9’un (örn., flukonazol) bilinen inhibitörlerininmontelukastın farmakokinetik özelliklerine etkisini araştıran klinik çalışmalar yapılmamıştır.İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen ek in vitro sonuçlara göre, montelukastınterapötik plazma konsantrasyonları P450 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 veya 2D6

sitokromlarım inhibe etmez (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri). In vitro çalışmalar montelukastın sitokrom P450 2C8’in güçlü bir inhibitörüolduğunu göstermiştir; ancak montelukast ve rosiglitazonu (esas olarak CYP2C8 ilemetabolize edilen ilaçlan temsil eden bir araştırma "prob" substratı) içeren bir klinik ilaçetkileşimi çalışmasının verileri montelukastın in vivo koşullarda CYP2C8’i inhibeetmediğini göstermiştir. Dolayısıyla montelukastın bu enzim ile metabolize edilen ilaçlannmetabolizmasını değiştirmesi beklenmez (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğeretkileşim şekilleri).

Eliminasvon

Montelukastın plazma klerensi sağlıklı erişkinlerde ortalama 45 ml/dakikadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozundan sonra, radyoaktivitenin %86’sı 5 günlük feçesörneklerinde ve <%0.2’si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral biyoyararlanımrakamlarıyla birlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerinin neredeyse sadecesafra yoluyla atıldığını gösterir.

Birçok çalışmada montelukastın ortalama plazma yarılanma-ömrü sağlıklı genç erişkinlerde 2.7-5.5 saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg’ye kadar oral dozlarda lineere yakındır. 10 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktardabirikmiştir (yaklaşık %14).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Montelukastın farmakokinetik özellikleri kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Yaslılar:

Montelukastın tekli 10 mg oral dozunun farmakokinetik profili ve oral biyoyararlanımı yaşlı ve genç erişkinlerde benzerdir. Montelukastın plazma yarılanma-ömrü yaşlılarda birazdaha uzundur. Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

Irk:

Irka bağlı farmakokinetik farklar incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta derecede karaciğer yetmezliği ve klinik siroz bulguları olan hastalarda montelukastın metabolizmasında azalma olduğunu gösteren kanıtlar vardır ve tekli 10 mgdozdan sonra montelukastın ortalama plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alanı(EAA) %41 (%90 GA = %7, %85) daha yüksektir. Montelukastın eliminasyonu sağlıklıdeneklere göre biraz uzamıştır (ortalama yarı-ömür = 7.4 saat). Hafıf-orta derecede karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Montelukastın daha ciddi karaciğerfonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hepatitli hastalardaki farmakokinetik özellikleriincelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Montelukast ve metabolitleri idrarla atılmadığından, montelukastın farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Adolesanlar ve pedivatrik hastalar:

Farmakokinetik çalışmalar 10-mg film tablet formülasyonunun sistemik maruz kalımını 6-15 yaş ve üzeri adolesanlarda ve genç erişkinlerde incelemiştir.

10 mg film tablet uygulandıktan sonra montelukastın plazma konsantrasyon profili 15 yaş ve üzeri adolesanlarda ve genç erişkinlerde benzerdir. 10 mg film tablet 15 yaş ve üzerihastalarda kullanım için tavsiye edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki toksisite çalışmalarında serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserid düzeylerinde küçük, geçici değişiklikler görülmüştür. Hayvanlardaki toksisitebulguları; artmış tükürük salgılanması, gastrointestinal semptomlar, yumuşak dışkı ve iyondengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülen sistemik maruz kalımın >17 katma yol açandozajlarda ortaya çıkmıştır. Maymunlarda istenmeyen etkiler günde 150 mg/kg’dan yüksekdozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvançalışmalarında montelukast klinik sistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemikmaruz kalımda fertilite veya üreme performansını etkilememiştir. Günde 200 mg/kg (kliniksistemik maruz kalımın >69 katı) dozunu alan sıçanlarda yapılan dişi fertilite çalışmasındayavruların vücut ağırlığında küçük bir azalma kaydedilmiştir. Tavşanlarda yapılançalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruz kalımın >24 kat üzerindeki sistemikmaruz kalımda eş zamanlı incelenen kontrol hayvanlara göre yetersiz kemik gelişimiinsidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbir anormallik görülmemiştir.Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği ve anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

Farelerde ve sıçanlarda 5000 mg/kg’a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlarının (farelerde 15,000 mg/m ve sıçanlarda 30,000 mg/m ) tekli oral uygulanmasındansonra hiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkin insan dozunun (50 kgağırlığındaki hasta baz alınarak) 25,000 katma denktir.

Farelerde günde 500 mg/kg’a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksik olmadığısaptanmıştır.

Montelukast kemirgen türlerinde in vitro ve in vivo testlerde mutajenite veya tümör oluşumu göstermemiştir.