VICKS MEDINAIT 120 ml şurup { Procter And Gamble } Farmakolojik Özellikleri

Procter and Gamble Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Öksürük ve soğuk algınlığı ilaçlan, diğer soğuk algınlığı preparatları ATC Kodu: R05X

Soğuk algınlığı ve gripal enfeksiyonlarda görülen belirtileri gidermek üzere kombine edilmiş 4 etkin madde içerir.

Bu belge 5070 sayili Elektronik İmza Kanunu uyarinca elektronik olarak imzalanmistir. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/Elmza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza asli ile aynidir.Dokümanin doğrulama kodu : 1ZmxXM0FySHY3RG83Q3NRSHY3

Dekstrometorfan hidrobromür, opioid olmayan, öksürüğü santral sinir sistemindeki etkisiyle baskı altına alan (antitussif) ilaçlardandır. Etki mekanizmasını medulla oblangatada bulunanüzerindeki öksürük merkezi üzerinde gösterir ve etkisi öksürük refleksinin, santral sinirsistemi reseptörlerinin duyarlılık eşiğini artırarak inhibisyonu şeklindedir. 10-20 mg’lık tekbir oral dekstrometorfan dozu 1 saat içinde antitussif etkisini gösterir ve ektisi en az 4 saatsürer.

Psödoefedrin doğrudan veya dolaylı sempatomimetik aktiviteye sahiptir. Etkili bir üst solunum yolu dekonjestanıdır. Psödoefedrin hidroklorür, vazokonstriktördür. Solunum yollanmukozasındaki alfa- adreneıjik reseptörleri etkileyerek damarları daraltır. Buvazokonstriksiyon, şişmiş durumdaki burun mukozasını büzer, dokudaki hiperemiyi, ödemive nazal konjesyonu azaltır; burundaki hava yollarının açık kalmasını sağlar. Psödoefedrin,sistolik kan basıncının yükseltilmesinde ve taşikardi yaratılmasında efedrinden daha azetkilidir. Ayrıca merkezi sinir sisteminin uyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dk içinde ulaşır.

60 mg psödoefedrinin, soğuk algınlığı ve rinitli hastalarda ve normal kişilerde ve alerjik rinitli hastalarda histamin uygulamasından sonra nazal hava akımı ile ölçüldüğü şekilde, etkilibir nazal konjestan olduğu gösterilmiştir.

Doksilamin süksinat, etanolamin türevi güçlü bir antihistaminiktir. Parasetamol analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminininhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir.Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkiliinhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özelliklerivardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; enflamatuvardokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitler içermesi ve buhücresel peroksidi erin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Karaciğerde belirgin ilk-geçiş etkisine maruz kalır. Değişmeyen ilaç ve metabolitleri idrar yolu ile atılır.

Dekstrometorfan hidrobromür:

Emilim:

Dekstrometorfan metabolizmasındaki bireysel farklılıklar nedeniyle, farmakokinetik değerleri oldukça değişkendir. 20 mg dekstrometorfan dozunun alınmasını takiben sağlıklıgönüllülerde, uygulamadan 2,5 saat sonra Cmaks litrede <1 mikrogramdan 8 mikrogramadeğişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Dokulardaki dağılımı hızlıdır. Plasentaya geçer. Karaciğerdeki büyük ölçüde presistemik metabolizması nedeniyle, oral verilen dekstrometorfanın dağılımının ayrıntılı bir analiziyoktur.

Biyotransformasvon:

Dekstrometorfan oral alımı takiben karaciğerde hızlı ve geniş ölçüde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. İnsan gönüllülerde genetik olarak kontrol edilen o-demetilasyondekstrometorfan farmakokinetiğinin başlıca determinantıdır. Bu oksidasyon sürecinin farklıBu belge 5070 sayili Elektronik İmza Kanunu uyarinca elektronik olarak imzalanmistir. Doküman//ebs.titck.gov.tr/Basvuru/Elmza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza asli ile aynidir.Dokümanin doğrulama kodu : 1ZmxXM0FySHY3RG83Q3NRSHY3

fenotipleri vardır ve bu denekler arasında oldukça değişken bir farmakokinetiğe yol açar. Dekstrorfan başlıca metabolit olup antitussif etkisi de vardır.

Eliminasvon:

Metabolize olmayan dekstrometorfan, üç demetillenmiş morfınan metabolitiyle beraber: dekstrorfan (3-hidroksi-N-metilmorfman olarak da bilinir.), 3-hidroksimorfınan ve 3-metoksimorfınan idrardaki konjugasyon ürünleri olarak bilinir. Değişmemiş ilaç ve antitussifözelliğe sahip metabolitler idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Psödoefedrin hidroklorür:

Emilim:

Psödoefedrin oral uygulama sonrasında herhangi bir presistemik metabolizma olmadan, gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen emilir. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60mg psödoefedrinin verilmesiden yaklaşık 1,5 saat sonra (Tmaks) yaklaşık 180 ng/mklik birdoruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaratmıştır.

Dağılım:

Plasentayı geçtiği ve kan-beyin bariyerini geçtiği tahmin bilinmektedir. 24 saat içinde verilen dozun %0.5’i süte geçer.

Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2,8 1/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Psödoefedrin plazma yarılanma ömrü (Tl/2) yaklaşık 5,5 saattir. Erkeklerde psödoefedrin çok az metabolize olur, yaklaşık %90’ı değişmeden idrarla atılır. Yaklaşık %1’i karaciğerdemetabolize olur. N-demetilasyon ile norpsödoefedrine dönüşür. Psödoefedrinin burundakikonjesyonu azaltan etkisi, uygulamadan 15-30 dakika sonra başlar.

Eliminasvon:

Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır. Dozun %55-90’ı herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücut klerensi (Cl/F) 7,5 ml/dk/kg’dır. Sabiteliminasyon hızı yaklaşık 0.13 lsa-l’dir. İdrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarıatılma hızı artar. Bunun tersine, idrar pH’si arttıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır. pH5.8’de yarı-ömrü 5-8 saattir.

Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazma düzeylerini artıracaktır.

Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH’sine bağlıdır. Düşük idrar pH’sine, tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacın klerensini etkilemez.

Yüksek pH’de (>7.0), psödoefedrin yaygın şekilde renal tubülde geri emilir ve renal klerens idrar akış hızına bağlıdır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Parasetamol:

Emilim:

Parasetamol, mide-barsak kanalından hızla ve tam olarak pasif difüzyon ile emilir; plazmadaki en yüksek konsantrasyonları formülasyona bağlı olarak genellikle oral

Bu bal$gıflQI0âpii itefeoik) Iıhlıaa9(hıııkkik9’aiiiraaıfefteldik (ddrhk.inOaÖıihidiioşlâh1hiqıarral uygulanan //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/Elmza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza asli ile aynidir.Dokümanin doğrulama kodu : 1ZmxXM0FySHY3RG83Q3NRSHY3

parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tamolarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımmın uygulanan parasetamol miktarınabağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 1/kg’dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.

Anne sütüne geçer. Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasvon:

Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarıminör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 veCYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızlaindirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklindeatılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vitalhepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırıbirikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Eliminasvon:

Eliminasyon yarı-ömrü, terapötik dozlarda 1-3 saat kadardır. Dozun %90-100’ü, 24 saat içerisinde glukuronid (%60), sülfat (%35) veya sistein (%3) konjügasyon ürünleri olarakböbrekler yoluyla vücuttan atılır. Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücutklerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır,fakat pH’ya bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halindeatılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metaboliti er, glutatyon tarafından bağlanır venontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyonoluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksikmetabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğerfonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Doksilamin süksinat:

Emilim:

25 mg oral uygulamadan sonra, 2-3 saat içinde plazmada maksimum konsantrasyonuna ulaşır (100 ng/ml).

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon:

Başlıca metabolitleri N-desmetildoksilamin, N-didesmetildoksilamin ve doksilamin N-oksit’tir.

Eliminasvon:

Sağlıklı yetişkinlerde eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır.Kronik renal yetmezlikte glukronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Anabileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda birikenparasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra elminasyon oluşabilir. Kronik böbrekyetmezliğinde parasetamol doz aralığını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamolplazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamoldozları gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:

Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir; fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık%75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkükaraciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatotoksisite olduğu kanıtlanmamış veglutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13gün 4 g/gün parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafifkaraciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlı olduğukanıtlanmamıştır. Bununla bereaber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamolyanlanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Geriyatrik hastalarda:

Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serumparasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık %84) ve parasetamolklerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını(yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

Pedivatrik hastalarda:

Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol majör metabolitinin parasetamol sülfat olduğunu göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, majör metabolitin glukronid konjugatı olduğunugöstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçentoplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dekstrometorfan

Dekstrometorfanın büyük miktarlarda uzun süre alınmasıyla bile, santral sinir sistemi ya da herhangi diğer organ sistemlerinde irreversibl toksisitesi olduğunu gösteren bir bulgubulunmamaktadır. Mevcut verilere göre dekstrometorfan, teratojenik, mutajenik ya dakarsinojenik değildir.

Bakteri ve memelilerde yapılan in vivo ve in vitro tahlillerde pödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur. Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral dozakadar teratojenik etki göstermemiştir.

Psödoefedrin irreversibl herhangi bir organ toksisitesine neden olmaz, teratojenik ve karsinojenik değildir. Yetişkinlerde akut doz aşımı belirgin taşikardi ve sistemikhipertansiyona yol açar. Çocuklarda ise akut doz aşımı ile hipertansiyon değil ama taşikardibildirilmiştir.

Genel olarak bakıldığında psödoefedrin nazal dekonjestan olarak önerilen dozlarda kullanıldığında iyi tolere edilir ve güvenlidir. Ciddi doz aşımlarında bile irreversibl herhangibir toksisite oluşturmaz.

Doksilamin süksinat Veri bulunmamaktadır.

Parasetamol

Akut Toksisite: Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazlatoksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasınınbulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.Köpekler ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur. Bu nedenlebu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite: Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkilergözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukozairitasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli: Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil,hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bireşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücrelösemisi insidansının artması nedeniyle dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları sözkonusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada iseparasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi: İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmaktaolup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etkigörülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofıye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

Vicks ile ilgili diğer bilgiler