Uyarılar

Psikiyatri ve Santral Sinir Sistemi (SSS): VİRANİS ve peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a kombinasyon tedavisi sırasında ve 6 aylık takip döneminde olmaküzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalarda özellikle depresyon olmak üzere,ciddi SSS etkileri, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gözlenmiştir. Alfa interferon alanhastalarda gözlenen diğer SSS etkileri agresif davranış (bazen başkalarına yönelik),konfüzyon ve mental durum değişikliğidir. Hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri vesemptomları açısından yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse buistenmeyen etkilerin potansiyel ciddiyeti, doktor tarafından akılda tutulmalı ve uyguntedavi yönetimi göz önüne alınmalıdır. Eğer psikiyatrik semptomlar devam eder ya daağırlaşırsa veya intihar düşüncesi tanımlanırsa VİRANİS ve peginterferon alfa-2a veyainterferon alfa-2a tedavisi kesilmeli, hasta izlenmeli gerekirse psikiyatrik müdahaledebulunulmalıdır.

Ağır psikiyatrik durumu veya ağır psikiyatrik durum öyküsü olan hastalar: Eğer ağır psikiyatrik durumu veya ağır psikiyatrik durum öyküsü olan hastalarda,VİRANİS’in peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyonu iletedavisinin gerekli olduğuna karar verilirse, tedaviye psikiyatrik durumun uygunbireysel tanı ve tedavi yönetimi sağlandıktan sonra başlanmalıdır.

Peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ürünlerinin kontrendikasyonları için bu ürünlerin ürün bilgilerine bakınız.

Kronik Hepatit C çalışmalarında tüm hastalara, çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi uygulanmıştır. Fakat bazı durumlarda (ör: genotip 2 ve 3 grubu hastalar)histolojik doğrulama olmaksızın tedavi mümkün olabilir. Güncel tedavi kılavuzlarıuygulanarak tedaviden önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığına kararverilmelidir.

ALT’si normal olan hastalarda yükselmiş ALT’li olan hastalara göre fibrozis progresyonu ortalamada daha yavaş oranda oluşur. Bunun, HCV genotipi, yaş,ekstrahepatik manifestasyon, bulaşma riski gibi tedavi etmeyi veya etmemeyietkileyecek başka faktörlerle bağlantılı olduğu düşünülebilir.

VIRANİS tedavisine başlamadan önce doktorlar hastalara ribavirinin teratojenik riski; etkin ve devamlı korunmanın gerekliliği, korunma yöntemlerinin başarısız olmaolasılığı ve bunun sonucunda tedavi sırasında oluşabilecek gebeliklerin muhtemelsonuçları hakkında kapsamlı bilgi vermelidirler (bkz. bölüm 4.6). Gebeliğin laboratuvarizlemesi için lütfen laboratuvar testleri bölümüne bakınız.

Karsinojenisite:

Bazı in vitro ve in vivo genotoksisite tayinlerinde ribavirin mutajenik bulunmuştur. Ribavirinin potansiyel karsinojenik etkisi dışlanamaz (bkz. bölüm 5.3).

Hemoliz ve kardiyovasküler sistem:

48 hafta, 1000/1200 mg VİRANİS ve peginterferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi edilen %15’e kadar hastada ve interferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi edilen %19’akadar hastada hemoglobin düzeylerinin 10 g/dL’nin altına düştüğü gözlenmiştir.VİRANİS 800 mg peginterferon alfa-2a ile kombine olarak 24 hafta kullanıldığında,hastaların %3’ünün hemoglobin düzeyleri 10 g/dL’nin altına düşmüştür. Anemi gelişmeriski kadın hastalarda daha fazladır. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkilerininolmamasına karşın, VİRANİS’e bağlı anemi, kardiyak fonksiyonda bozulmaya ya dakoroner hastalık semptomlarında alevlenmeye ya da her ikisine neden olabilir. Bunedenle VİRANİS, önceden kalp hastalığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.Kardiyak durum, tedavi öncesi değerlendirilmelidir ve tedavi sırasında klinik olarakizlenmelidir. Herhangi bir kötüleşme görülürse tedavi durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2).Konjestif kalp yetmezliği, miyokardiyal enfarktüs ve/veya önceden veya hala devameden aritmi bozukluğu öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyakbozuklukları olan hastaların tedavi öncesi ve tedavi sırasında elektrokardiyografilerininçekilmesi önerilir. Kardiyak aritmiler (öncelikle supraventriküler) genelliklekonvansiyonel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Pansitopeni ve kemik iliği süpresyonunun, ribavirin ve peginterferon alfa’nın azatiyoprinin beraber kullanılmasından sonra 3 ila 7 hafta içinde oluştuğu literatürlerderaporlanmıştır. Miyelotoksisite HCV antiviral tedavisinin ve birlikte kullanılanazatiyoprinin kesilmesine bağlı olarak 4 ila 6 hafta içinde eski haline dönmüştür vetedavilerin tek başlarına yeniden başlatılmasına bağlı olarak tekrarlamamıştır.

Önceki tedavinin başarısız olduğu kronik hepatit C hastalarında, VİRANİS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisinin kullanılması, önceki tedavilerinihematolojik advers olaylar nedeniyle sona erdirmiş hastalarda yeteri kadarçalışılmamıştır. Tedaviyi planlayan doktorlar, bu hastalarda, yeniden tedavinin risk veyararlarını dikkatle ölçmelidir.

Akut aşırı duyarlılık:

Eğer akut bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, VİRANİS hemen kesilmelidir ve uygun medikal tedaviyebaşlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Karaciğer fonksiyonu:

VrRANİS’in peginterferon alfa veya interferon alfa ile kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer dekompansasyonu belirtisi gösteren hastalarda tedavi sonlandırılmalıdır. Eğerdoz azaltımına rağmen ALT seviyelerindeki artış ilerliyorsa ve klinik olarak belirgin iseveya direkt bilirubin artışı eşlik ediyorsa, tedavi sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Ribavirinin farmakokinetiği klerensin belirgin derecede azalmış olması nedeniyle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenleVİRANİS ile tedaviye başlamadan önce, tercihen hastanın kreatinin klerensinideğerlendirerek, böbrek fonksiyonlarının incelenmesi önerilmektedir. Serum kreatinini>2 mg/dL veya kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda tavsiye edilendozlarda ribavirin plazma konsantrasyonlarında ciddi yükselişler görülür. Bu hastagrubunda doz ayarlamaları tavsiyelerini desteklemek üzere VİRANİS’in güvenliliği veetkinliği hakkında yeterli veri bulunmamaktadır. VİRANİS kullanan kronikhemodiyaliz hastaları dikkatle takip edilmelidir. Hemodiyaliz tedavisi almakta olanveya olmayan bu tip hastalara, zaruri olduğu düşünülmediği sürece, VİRANİS tedavisibaşlatılmamalıdır veya tedavi sırasında böbrek yetmezliği gelişirse VİRANİStedavisine devam edilmemelidir. Çok tedbirli olmak gerekir. Hemoglobinkonsantrasyonları tedavi boyunca sıkı şekilde takip edilmeli ve gerekli olduğundadüzeltici aksiyonlar alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Oküler değişiklikler:

VİRANİS, alfa interferonlar ile kombine olarak kullanılır. Alfa interferonlar ile kombinasyon tedavisi ile seyrek olgularda görme kaybına yol açabilecek retinalkanamalar dahil retinopati, pamuk görünümlü lekeler, papilödem, optik nöropati veretinal arter ya da ven obstrüksiyonu bildirilmiştir. Her hastaya mutlaka başlangıçta gözmuayenesi yapılmalıdır. Görüş netliği azalması ya da kaybından şikayetçi olan hastalarada hemen uygun şekilde tam göz muayenesi yapılmalıdır. Önceden var olanoftalmolojik bozukluğu (örn. diyabetik veya hipertansif retinopati) olan hastalarda alfainterferonlar ile kombinasyon tedavi sırasında periyodik göz muayenesi yapılmalıdır.Yeni ya da kötüleşen oftalmolojik bozukluğu olan hastalarda alfa interferonlar ilekombinasyon tedavisi sonlandırılmalıdır.

Transplantasyon: Peginterferon alfa-2a ve VİRANİS tedavisinin etkililiği ve güvenliliği karaciğer ve diğer transplantasyon hastalarında belirlenmemiştir. Tek başınaveya VİRANİS ile kombine halde peginterferon alfa-2a kullanımı ile karaciğer veböbrek greft reddi rapor edilmiştir.

HIV/HCV koenfeksiyonu:

Her ürün için spesifik olan ve ribavirinle beraber veya tek başına peginterferon alfa-2a ile üst üste gelen potansiyel toksisitelerin farkında olmak ve yönetmek için lütfen HCVtedavisi ile eşzamanlı kullanılan ilgili antiretroviral ilaçların kısa ürün bilgilerinebaşvurunuz. NRl5961 çalışmasında, ribavirin ile beraber ya da tek başına stavudin veinterferonlar ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda pankreatit ve/veya laktik asidozgörülme sıklığı %3 (12/398) olmuştur.

HIV ile koenfekte ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART; Highly Active Anti-Retroviral Therapy) alan kronik hepatit C hastaları advers etki (örn. laktikasidoz, periferal nöropati, pankreatit) açısından yüksek risk altında olabilir.

İlerlemiş sirozu olan ve HAART alan koenfekte hastalar interferonlarla kombinasyon halinde ribavirin tedavisi alırsa, karaciğer dekompensasyonu ve muhtemel ölümaçısından yüksek risk altında olabilir. Koenfekte sirozlu hastalarda hepatikdekompensasyon ile ilişkilendirilebilecek başlangıç değişkenleri şunları içerir: serumbilirubin düzeylerinin yükselmesi, hemoglobinin düşmesi, alkalen fosfatın yükselmesiveya trombosit sayısının düşmesi ve didanozin ile tedavi. Bu sebeple peginterferon alfa-2a ve VİRANİS HAART’a ekleneceği zaman dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

Anemi gelişme riskinin artması sebebi ile ribavirin ve zidovudinin eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5.).

Koenfekte hastalar tedavi sırasında hepatik dekompensasyon belirtileri ve semptomları için yakından izlenmelidir (assit, ensefalopati, varis kanaması, karaciğer sentezfonksiyonlarında bozulma örn. Child-Pugh skorunun 7 ya da daha yüksek olması).Child-Pugh skorlaması tedaviye bağlı faktörlerden etkilenebilir (örn. İndirekthiperbilirubinemi, azalmış albümin) ve mutlaka hepatik dekompensasyonlailişkilendirmek gerekmeyebilir. Hepatik dekompensasyonu olan hastalarda,peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde VİRANİStedavisi derhal kesilmelidir.

Child-Pugh skoru açısından yakından izlenmelidir ve Child-Pugh skoru 7 veya üzerine ulaşırsa tedavi hemen durdurulmalıdır.

Mitokondrial toksisite riski sebebi ile didanozinin VİRANİS ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir. Ayrıca mitokondrial toksisite riskini sınırlamak için VİRANİS vestavudinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Büyüme ve gelişim (pediyatrik hastalar):

Peginterferon alfa-2a artı ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen pediyatrik hastalar, başlangıç ile karşılaştırıldığında 48 haftalık tedaviden sonra kilo ve boy artışında birgecikme göstermişlerdir. Hastaların kilo ve boyu açısından normatif popülasyonunpersentil değerlerinin yanı sıra, yaş için kilo ve boy z-skorları tedavi sırasındaazalmıştır. Tedavi sonrası 2 yıllık takibin sonunda, çoğu olgu kilo ve boy içinbaşlangıçtaki normatif büyüme eğrisi persentil değerlerine dönmüştür (yaş persentildeğeri için ortalama kilo başlangıçta %64 ve tedaviden 2 yıl sonra %60; ortalama boypersentil değeri başlangıçta %54 ve tedaviden 2 yıl sonra %56). Tedavinin sonundaolguların %43’ünde kilo persentil değerinde 15 veya daha fazla persentil değeriazalması gözlenmiş ve %25’inde normatif büyüme eğrisinde boy persentil değeri 15veya daha fazla persentil azalmıştır. Tedaviden 2 yıl sonra olguların %16’sıbaşlangıçtaki ağırlık eğrisinin 15 persentil veya daha altında kalmış olup, %11’i isebaşlangıçtaki boy eğrisinin 15 persentil veya daha altında kalmıştır.

Laboratuvar testleri:

Tüm hastalara tedaviye başlanmadan önce standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı [TKS] ve diferansiyel sayım, trombosit sayımı, elektrolitler, serumkreatinini, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) testleri yapılmalıdır. VİRANİS’inpeginterferon alfa veya interferon alfa ile kombinasyon tedavisine başlamadan öncerehber olarak göz önünde bulundurulacak kabul edilebilir başlangıç değerleri:

• Hemoglobin > 12 g/dL (kadın), > 13 g/dL (erkek)

• Trombosit > 90.000/mm³

• Nötrofil sayımı > 1500/mm

CD4 sayımı 200 hücre/L’den az olan HIV-HCV ko-enfekte hastalar için sınırlı etkinlik ve güvenlilik verisi (N=51) bulunmaktadır. Bu sebeple CD4 sayısı düşük olanhastalarda dikkatli olunmalıdır.

VİRANİS tedavisine başlandıktan sonra, laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftasında ve sonrasında klinik gereksinime göre periyodik olarak yapılmalıdır.

Doğurgan çağdaki kadınlar için: Kadın hastalar tedavi süresince ve tedaviden 4 ay sonrasına kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar. Erkek hastaların eşleri tedavisüresince ve tedavi bitiminden 7 ay sonrasına kadar, rutin aylık gebelik testiyaptırmalıdırlar.

VİRANİS kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir ve bu sebeple yatkın hastalar gut gelişme potansiyeli dikkatle takip edilmelidir.

Dental ve periodontal bozukluklar:

VİRANİS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak VİRANİSve peginterferon alfa-2a kombinasyonu ile uzun dönemli tedavi sırasında ağızkuruluğunun, dişler ve ağız mukozası üzerinde hasar verici bir etkisi olabilir. Hastalargünde iki defa dişlerini iyice fırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesindengeçmelidir. İlaveten bazı hastalarda kusma meydana gelebilir. Böyle bir reaksiyonolursa, sonrasında hastaların ağızlarını iyice çalkalamaları tavsiye edilmelidir.

VİRANİS, 0.105 mmol (35.94 mg) laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarınbu ilacı kullanmamaları gerekir.

VİRANİS, her dozda 8 mg sodyum lauril sülfat, 6 mg kroskarmelloz sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VİRANİS’in taşıt ve makine kullanma yetisi üzerine etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkisi vardır; ancak kombine olarak kullanılan interferon alfa-2a veyapeginterferon alfa-2a’nın etkisi olabilir. Bu nedenle tedavi sırasında halsizlik, uyku haliya da konfüzyon görülen hastaların taşıt ya da makine kullanmamaları gerekmektedir.