5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Progestagen ATC kodu: G03D

Dienogest, androjenik etkisi olmayan, ama siproteron asetatın yaklaşık üçte biri ölçüsünde antiandrojenik aktivite gösteren bir nortestosteron türevidir. Dienogest insan uterusundaki progestagen reseptörlerine, progestorenonun göreceli afinitesinin yalnızca %10’u ölçüsünde bağlanır. Progesteron reseptörüne karşı afinitesinin düşük olmasına karşın, dienogest in vivo ortamda güçlü bir progestojenik etkiye sahiptir. Dienogest in vivo ortamda, belirgin bir androjenik, mineralokortikoid ya da glukokortikoid aktivite göstermez.

Dienogest endometriyoziste, estradiolün hem ötopik hem de ektopik endometrium üzerindeki trofik etkilerini, endojen estradiol üretimini azaltarak ve böylelikle baskılayarak aktivite gösterir. Dienogest sürekli olarak verildiğinde, hipoöstrojenik, hipergestajenik bir endokrin ortam oluşturur; başlangıçta endometriyal dokunun desidualizasyonununa ve bunun arkasından endometriyotik lezyonların atrofisine yol açar. İmmünolojik ve anti-anjiyojenik etkileri gibi ilave özelliklerinin, dienogestin hücre proliferasyonu üzerindeki inhibitör aktivitesine katkıda bulunduğu görülmektedir.

Etkinlik verileri:

VISANNE®’ın, endometriyozise bağlı pelvik ağrının azaltılması ve ağrıda başlangıç dönemine kıyasla klinik olarak anlamlı azalma yönleriyle plaseboya karşı üstünlüğü, VISANNE® tedavisindeki 102 hastayı kapsayan 3 ay süreli bir çalışmada ortaya konulmuştur.

Bu plasebo kontrollü çalışmanın açık-tasarımlı uzatma döneminde, 15 aya kadar uzayan bir tedavi boyunca, endometriyozise bağlı pelvik ağrıdaki iyileşmenin sürekli olduğu gösterilmiştir.

Buna ek olarak, endometriyozise bağlı pelvik ağrıdaki etkinliği, dienogest alan 120 hastanın yer aldığı, ve VISANNE® ile GnRH analogu löprorelin asetatın karşılaştırıldığı 6 ay süreli bir çalışmada gösterilmiştir. Bu çalışmada, ağrıda, başlangıç dönemine göre klinik olarak anlamlı bir azalma sağladığı her iki tedavi grubunda ortaya konulmuştur. Önceden tanımlanmış 15 mm’lik non-inferiorite sınırı temeline dayanarak LA (leuprorelin asetat)’ya karşı non-inferior olduğu gösterilmiştir (p<0.0001).

Günde 2 mg dienogest alan toplam 252 hastanın yer aldığı üç çalışmada, 6 ay süreli tedaviden sonra endometriyotik lezyonlarda önemli oranda azalma olduğu gösterilmiştir.

Güvenlilik verileri:

VISANNE® tedavisi sırasında, endojen östrojen düzeyleri yalnızca orta derecede baskılanmaktadır.

Kemik mineral yoğunluğu, tedaviden önce ve tedaviden 6 ay sonra olmak üzere 21 hastada değerlendirildi. Ortalama kemik mineral yoğunluğunda azalma gözlenmedi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral yoldan uygulanan dienogest hızla ve neredeyse tamamen emilir. Tek doz kullanımdan yaklaşık 1.5 saat sonra 47 ng/ml düzeyindeki doruk serum konsantrasyonları elde edilir. Biyoyararlanımı %91 civarındadır. 1-8 mg doz aralığında dienogestin farmakokinetiği dozla orantılıdır.

Dağılım:

Dienogest serum albüminine bağlanır, seks hormonu bağlayıcı globüline ya da kortikoid bağlayıcı globüline bağlanmaz. Serumdaki total ilaç konsantrasyonunun %10’u serbest steroid halinde bulunur, %90’ı ise albümine non-spesifik olarak bağlanmıştır. Dienogestin görünür dağılım hacmi (Vd/F) 40 l’dir.

Biy otransformasy on:

Dienogest, bilinen steroid metabolizması yollarıyla tamamen metabolize olur ve çoğunlukla endokrinolojik yönden inaktif metabolitler oluşur. İn vitro ve in vivo çalışmalar temelinde, CYP 3A4, dienogest metabolizmasında rol oynayan başlıca enzimdir. Metabolitler çok çabuk atılır, dolayısıyla değişmemiş haldeki dienogest plazmadaki hakim fraksiyondur. Serumdaki metabolik klerens oranı, Cl/F, 64 ml/dk’dır. Eliminasyon:

Dienogest serum düzeyleri iki fazlı azalma gösterir. Terminal dispozisyon fazı yaklaşık 9-10 saatlik bir yarı ömür ile karakterizedir. Dienogest metabolitleri formunda atılır; oral 0.1 mg/kg uygulamadan sonra metabolitlerin atılımı, 3:1 düzeyinde üriner/fekal oran ile gerçekleşir. Üriner metabolitlerin atılım yarı ömrü 14 saattir. Oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık %86’sı 6 gün içinde elimine edilir; atılan bu miktarın büyük bölümü ilk 24 saatte ve çoğunlukla idrar yoluyla gerçekleşmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dienogest farmakokinetiği, 1-8 mg’lık doz aralığında doz ile orantılıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmaları temelinde, klinik öncesi veriler insanlar için hiçbir özel risk göstermemektedir. Ancak seks steroidlerinin belirli hormon-bağımlı dokular ve tümörlerde büyümeyi artırdıkları unutulmamalıdır.