5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik antihistaminik, piperazin türevi ATC Kodu: R06A E09

Etki Mekanizması

VİVİD, setirizinin (R) enantiyomeri, güçlü ve selektif bir periferik HI-reseptör antagonistidir.

Bağlanma çalışmalan, levosetirizinin insan Hı-reseptörlerine yüksek afinitesi olduğunu göstermektedir (Ki = 3.2 nmol/1). Levosetirizin afinitesi, setirizininkinin (Ki = 6.3 nmol/1) iki katıdır. VİVİD, 115 ± 38 dakikalık bir yanlanma ömrü ile HI-reseptörlerinden aynlır.

Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte %90, 24 saatte %57’dir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yan dozda VİVİD’ in, hem deride hem de burunda setirizin ile benzer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

VİVİD’ in farmakodinamik aktivitesi randomize, kontrollü çalışmalarda incelenmiştir:

VİVİD 5 mg, desloratadin 5 mg ve plasebonun, histamin ile indüklenen kabanklık ve kızanklıklar üzerindeki etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, plasebo ve desloratadin ile karşılaştınldığında VİVİD tedavisi kabanklık ve kızanklık oluşumunu, ilk 12 saatte en yüksek olmak üzere 24 saat süren etki ile, anlamlı derecede (pO.OOl) azaltmıştır.

Aleıjene maruziyet testi odası modelinde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, polen ile indüklenen belirtilerin kontrolünde, VİVİD 5 mg’m etki başlangıcı, ilaç alımından 1 saat sonra gözlenmiştir.

In vitro çalışmalarda (“Boyden Chamber” ve hücre tabaka teknikleri), VİVİD’ in cilt ve akciğer hücreleri boyunca eotaksin ile indüklenen, eozinofil transendoteliyal migrasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. İn vivo (skin chamber tekniği ile), 14 yetişkin hastada yapılan farmakodinamik deneysel bir çalışmada, polen İle indüklenen reaksiyonunun ilk 6 saatinde, plaseboya kıyasla, VİVİD 5 mg’ ın 3 ana inhibitör etkisi saptanmıştır: Vasküler Hücre Adhezyon Molekülü-1 (VCAM-1) saliminin inhibisyonu, vasküler permeabil itenin modülasyonu ve eozinofil toplanmasında azalma.

Mevsimsel alerjik rinit, pereniyal alerjik rinit ya da persistan alerjik rinitli yetişkin hastalarda ile yapılan çok sayıda çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, VİVİD’ in etkinliği ve güvenliği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, VİVİD’ in, alerjik rinitin, nazal obstrüksiyon dahil, tüm belirtilerini önemli derecede iyileştirdiği gösterilmiştir.

Persistan alerjik rinitli (belirtilerin haftada 4 gün ve en az 4 ardışık hafta sürmesi) ve ev tozu akarlanna ve çim polenine karşı duyarlı olan 551 yetişkin hastada (VİVİD kullanan 276 hasta dahil) yapılan 6 aylık klinik çalışmada, 5 mg VİVİD’ in, tüm çalışma süresi boyunca taşifilaksi gelişmeden, aleıjik rinit toplam semptom skorunu azalttığı, plaseboya göre klinik ve istatistiksel olarak anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm çalışma boyunca, VİVİD’ in hastalann yaşam kalitesini anlamlı şekilde iyileştirdiği görülmüştür.

VİVİD tabletlerin pediyatrik güvenlilik ve etkililiği, sırasıyla, mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit şikayeti olan 6-12 yaş arası hastalann katıldığı iki plasebo kontrollü klinik çalışmada araştınlmıştır. Her iki çalışmada da VİVİD, belirtileri anlamlı ölçüde düzeltmiş ve sağlıkla ilişkili yasam kalitesini artırmıştır.

Kronik idiyopatik ürtikerli, 166 hastayı içeren, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, 6 hafta boyunca 85 hastaya günde bir kez plasebo, 81 hastaya ise VİVİD 5 mg verilmiştir. Plasebo ile karşılaştınldığında, VİVİD tedavisi, ilk haftada ve tüm tedavi dönemi boyunca kaşıntı şiddetini anlamlı ölçüde azaltmıştır. Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi ile değerlendirildiğinde, VİVİD, plasebo ile karşılaştınldığında hastalann sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde daha fazla iyileşme sağlamıştır.

Histamin ile indüklenen deri reaksiyonlanna etkisi, plazma konsantrasyonlanna bağımlı değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

VİVİD’ in farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profili, tek enantiyomer veya setirizin olarak verildiğinde aynıdır. Emilim ve atılım sürecinde hiç bir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

VİVİD, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlanna dozdan 0.9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı duruma iki gün sonra ulaşılır. Tek ve tekrarlanan günde bir kez 5 mg’lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan, sırasıyla 270 ng/ml ve 308 ng/ml’dir. Emilim miktan dozdan bağımsızdır ve gıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat doruk konsantrasyonu azalır ve gecikir.

Dağılım:

VİVİD’ in insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin-engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Sıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer ve böbreklerde, en düşük olanı ise santral sinir sistemi kompartımanında saptanmıştır.

İnsanlarda, VİVİD plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. VİVİD’ in dağılım hacmi

0.41/kg olduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Biyotransformasvon:

İnsanlarda VİVİD biyotransformasyon oram dozun %14’ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfızmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklanan farklann ihmal edilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu, N- ve O-dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklannda birincil olarak CYP 3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYP izoformlanm içerir. VİVİD 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonlann üstünde bile 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin bulunmamasından dolayı, VİVİD’ in diğer maddelerle, diğer maddelerin de VİVİD ile etkileşimi beklenmez.

Eliminasyon:

Yetişkinlerdeki plazma yanlanma ömrü 7.9 ±1.9 saattir. Küçük çocuklarda yanlanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0.63 ml/dk/kg’dır. VİVİD ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85.4’ü, idrarla vücuttan atılırlar. Dozun sadece %12.9’u dışkı yoluyla atılmaktadır. VİVİD hem glomerül filtrasyonu, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Dogrusallık/doârusal olmayan durum:

VİVİD doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Irk:

İlacın emilim ve biyotransformasyon özelliklerine bakılarak hastanın etnik orijininin VİVİD’ in farmakokinetik parametreleri üzerine bir etkisinin olmayacağı beklenir.

Cinsiyet:

VİVID doruk plazma konsantrasyonlan ve total emilimi erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %20 ve %15 daha yüksektir. Genellikle, yanlanma ömrü kadınlarda (7.1 saat), erkeklere (8.6 saat) göre kısmen daha kısa olma eğilimindedir. Bununla birlikte, vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerensler kadınlarda (0.67 ml/dak/kg) erkeklerdekine (0.59 ml/dak/kg) benzerdir. Bu farklar klinik olarak anlamlı değildir ve bu nedenle benzer günlük dozlar ve dozlama aralıklan kadına ve erkeğe uygulanabilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

VİVİD’ in vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatinin klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levocetirizinin alım aralıklanmn, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensine göre ayarlanması önerilir. Anürik son evre böbrek hastası olan gönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerle karşılaştınldığında yaklaşık %80 azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında atılan VİVİD miktan <%10’dur.

Pediyatrik hastalarda:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya çıkmamıştır.