5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri.

ATC kodu: N 06 AB 04

Etki mekanizması

Biyokimyasal çalışmalar ve davranış çalışmalan sitalopramın, serotonin (5-HT)-geri aliminin potent bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Uzun dönem sitalopram tedavisi sonucu 5-HT gerialım inhibisyonuna tolerans oluşmaz.

Sitalopram, noradrenalin (NA), dopamin (DA) ve gama aminobütirik asit (GABA) geri alımı üzerinde herhangi bir etkisi olmayan veya minimal etkisi olan çok selektif bir Serotonin GeriAlım İnhibitörü’dür (SSRI). Sitalopramın; 5-HTia, 5-HT2, DA Dı ve D2 reseptörleri, aı-, 012-, p-adrenoreseptörleri, histamin Hı, muskarinik kolineıjik, benzodiazepin ve opioid reseptörleri gibibir dizi reseptöre afinitesi yoktur veya çok azdır.

Sitalopramın ana metabolitlerinin, potens ve selektivite oranlan sitalopramdan daha düşük olmasına rağmen SSRI özelliğini taşırlar. Ancak, metabolitlerin selektivite oranlan birçok yeniSSRI’nınkinden daha yüksektir. Metabolitler genel antidepresan etkisine katkıda bulunmazlar.

Farmakodinamik etkileri

Hızlı göz hareketi (REM) uykusunun önlenmesi, antidepresan aktivitenin göstergesi olarak kabul edilir. Sitalopram; trisildik antidepresanlar, diğer SSRI’lar ve monoamin oksidaz (MAO)inhibitörleri gibi REM uykusunu önler ve derin yavaş dalga uykusunu artırır.

Sitalopram opioid reseptörlere bağlanmasa da, bilinen opioid analjeziklerin antinosiseptif etkisini kuvvetlendirir.

İnsanlarda sitalopram kognitif (entellektüel işlev) ve psikomotor performansı düşürmez. Tek başına veya alkolle beraber kullanılsa da, sedatif özellikleri yoktur veya çok azdır.

Gönüllü bireylerde yapılan tek doz çalışmasında, sitalopramın tükürük salgılamayı azaltmadığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde yapılan herhangi bir çalışmada, sitalopramın kardiyovaskülerparametreler üzerinde belirgin etkisi görülmemiştir. Sitalopramın büyüme hormonu serumseviyeleri üzerinde etkisi yoktur. Sitalopram, serotoninin proklaktin uyarıcı etkisine sekonderolarak, diğer SSRITar gibi, plazma prolaktin düzeylerini artırabilir. Ancak bunun klinik biranlamlılığı görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü EKG çalışmasında, QTc (Fridericia düzeltmesi) için başlangıçtan itibaren değişim günlük 20 mg dozda 7.5 ms (%90 C1 5.9-9.1) vegünlük 60 mg dozda 16.7 ms (%90 C115.0-18.4) olmuştur (bkz. bölüm 4.3,4.4,4.5,4.8 ve 4.9).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

F.milimhemen hemen tamdır ve besin alımından bağımsızdır (T_mak_S ortalama 3 saat). Oral biyoyararlanım yaklaşık % 80’dir.

Dağılım:

Görünür dağılma hacmi (V_d)p yaklaşık 12-17 L/kg’dır. Sitalopram ve ana metabolitleri için plazma proteinine bağlanması %80’in altındadır.

Bivotransformasvon:

Sitalopram; aktif demetilsitalopram, didemetilsitalopram, sitalopram-N-oksit ve aktif olmayan bir deamine propiyonik asit türevine metabolize olur. Ana bileşikten daha zayıf olmalarınarağmen, tüm aktif metabolitler de SSRI’dır. Değişmeden kalan sitalopram plazmadaki baskınbileşiktir. Demetilsitalopram ve didemetilsitalopram konsantrasyonları genellikle, sitalopramkonsantrasyonunun sırasıyla %30-50 ve %5-10’udur. Sitalopramın demetilsitalopramabiyotrasformasyonu; CYP2C19 (yaklaşık %38), CYP3A4 (yaklaşık %31) ve CYP2D6 (yaklaşık%31) tarafmdan gerçekleştirilir.

Eliminasvon:

Eliminasyon yanlanma ömrü (Tm) yaklaşık l^lA gündür. Sistemik sitalopram plazma klerensi (Kl_s) yaklaşık 0.3-0.4 L/dakika ve oral plazma klerensi (Kl_oraı) yaklaşık 0.4 L/dakikadır.Sitalopramın önemli kısmı (%85) karaciğerden, geri kalan %15’i böbreklerden atılır; günlükdozun %12-23’ü değişmemiş sitalopram olarak idrarla atılır. Karaciğer (rezidüel) klerensiyaklaşık 0.3 L/dakika, böbrek klerensi yaklaşık 0.05-0.08 L/dakikadır.

Doğrusallık:

Kinetiği doğrusaldır. Kararlı durum plazma seviyelerine 1-2 haftada ulaşılır. 300 nmol/L’lik (165-405 nmol/L) ortalama konsantrasyonlara 40 mg’lik günlük dozla erişilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar (65 vas üstü!

Yaşlı hastalarda metabolizmanın hızınındüşük olması sonucu, daha uzun yanlanma ömürleri (1.5-3.75 gün) ve düşük klerens değerleri (0.08-0.3 L/dakika) gözlenmiştir. Aynı dozla tedaviedilen yaşlı hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyon değerleri daha genç hastalara göreyaklaşık iki kat daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer işlevi azalmış olan hastalarda sitalopram daha yavaş elimine edilir. Karaciğer işlevi normal olan hastalara göre, sitalopram yanlanma ömrü yaklaşık iki kat daha uzun ve belirli birdozda sitalopram kararlı durum plazma konsantrasyonlan yaklaşık iki kat daha fazladır.

Böbrek yetmezliği

Sitalopram; böbrek işlevi hafif ve orta derecede azalmış olan hastalarda daha yavaş elimine olur ancak bunun sitalopramın farmakokinetiği üzerine önemli bir etkisi yoktur. Böbrek işlevi ciddiderecede ayalmiş olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) hastalann tedavisine ait bilgi mevcutdeğildir (bkz. bölüm 4.2).

Polimorfizm

İn vivo araştırmalar, sitalopram metabolizmasının spartein/debrizokin oksidasyonunun (CYP2D6) polimorfizmi üzerine klinik olarak önemli etkisi olmadığım göstermiştir. CYP2C19için önlem olarak, zayıf metabolize edici olduğu bilinen kişilerde başlangıç dozu olarak 10 mgdikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Sitalopramın akut toksisitesi düşüktür.

Kronik toksisite:

Kronik toksisite çalışmalarında, sitalopramın terapötik kullanımına ilişkin, endişe arz edecek budununa rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Üreme toksisite çalışmalarından (segment I; fertilite ve genel üreme performası, segment II; teratojenite ve segment III; peri-post natal çalışmalar) alman verilere göre, sitalopramınhamilelik potansiyeli olan kadınlarda kullanımı hakkında özel dikkat göstermeye sebep yoktur.

Matemal toksisite oluşturan günlük 56 mg/kg dozlarda, sıçanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında, omurga ve gögüs kafesi kemiğinde, kemik anomalileri görülmüştür. Matemalplazma seviyesi, insanlardaki terapötik konsantrasyonun 2-3 katıdır. Sıçanlarda, sitalopram,fertilite, gebelik ve postnatal gelişim üzerinde etki yapmamış ancak yavruların doğumkilolarında azalma görülmüştür. Sitalopram ve metabolitleri, matemal plazma düzeyinin 10-15katı daha fazla fötal konsantrasyonlara erişir.

Hayvan verileri sitalopramın fertilite indeksinde ve gebelik indeksinde düşüşe, insanın maruz kaldığı dozların üzerindeki dozlarda anormal sperm ve implantasyon sayısmda azalmaya nedenolduğunu göstermiştir.

Mutaienik ve karsinoienik potansiyel:

Sitalopramın mutajenik veya karsinojenik etki potansiyeli yoktur.