5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon grubu antibakteriyel ATC kodu: J01MA12

Etki mekanizması

Levofloksasin, kinolon grubu antimikrobiyal ajan olan ofloksasinin L-izomeridir ve geniş spektrumlu bir antibakteriyeldir. Bakterisit etkisini duyarlı mikroorganizmalarda topoizomeraz IV ve DNA giraz enzimini (tip II topoizomeraz) inhibe ederek gösterir.

Mikrobiyolojisi

İnvitro ve klinik olarak etkili olduğu mikroorganizmalar :

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar : Enterococcus faecalis , Staphylococcus aureus
(metisiline duyarlı), Staphylococcus epidermidis
(metisiline duyarlı), Staphylococus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae
(penisiline dirençli suşlar dahil), Streptococcus pyogenes.

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar: Enterobacter cloacea, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella pnemoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aureginosa, Serratia marcescens.

Diğer organizmalar : Chlamydia pneumoniae , Mycoplasma pneumoniae .

İnvitro olarak etkili fakat klinik önemi bilinmeyen mikroorganizmalar :

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar: Staphylococus haemolyticus
, C ve G grubu streptokoklar, Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri.

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar : Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffi , Bordetella pertusis, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes. Enterobacter sakazakii, Enterobacter agglomerans, Klebsiella oxytoca, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens .

Anaerobik Gram pozitif mikroorganizmalar : Clostridium perfringens.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Levofloksasin, florokinolon grubu bir antibiyotik olup kimyasal olarak, ofloksasin’in S-enantiomer (L-izomer)’dir. Hafif sarımsı beyaz ile sarı-beyaz arası renkte kristalize tozdur. 0.2 N sodyum hidroksit çözeltisinde çözünür. Kimyasal olarak, (-)-(S)-9-floro- 2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de] -1,4- benzoksazin-6-karboksilik asit hemihidrat’dır ve 370.38 molekül ağırlığına sahiptir.

Emilim:

Oral kullanımda tam ve hızlı olarak emilir ve plazma doruk konsantrasyonuna 1-2 saatte ulaşılır. Levofloksasin tek doz intravenöz uygulamasını takiben, ortalama pik plazma konsantrasyonu 60 dakikanın üzerinde infüzyonu yapılan 500 mg’lık bir dozdan sonra 6.2 ±1.0 ^g/ml’dir ve 90 dakikanın üzerinde infüzyonu yapılan 750 mg’lık bir dozdan sonra ise 11.5 ±4.0 ^g/ml’dir.

Oral ve I.V. uygulamanın farmakokinetiği linear ve benzer olduğundan oral ve I.V.
uygulamadan birinden diğerine geçiş yapılabilir. Kararlı durum konsantrasyonuna, günde bir defa 500 mg ve 750 mg’lık dozun uygulanmasını takiben 48 saat içinde ulaşır. Günde bir defalık çoklu IV doz rejimini takiben elde edilen ortalama doruk ve plazma konsantrasyonu, 500 mg’dan sonra sırasıyla yaklaşık 6.4 ± 0.8 ve 0.6 ± 0.2 |ig/ml ve 750 mg’dan sonra ise 12.1 ± 4.1 ve 1.3 ± 0.71 ^g/ml’dir.

Dağılım:

Levofloksasinin dağılım hacmi, tek ve çoklu 500 mg ve 750 mg’lık dozlardan sonra genellikle 74 ile 112 L arasındadır, vücut dokularına geniş bir dağılım gösterir.
Levofloksasin, doz uygulamasından yaklaşık 3 saat sonra cilt dokusunda ve blister (kabarcık) sıvılarında doruk düzeylere ulaşır. Akciğer dokusuna geçer. Akciğer dokusundaki konsantrasyonu, genellikle plazma konsantrasyonundan 2 -5 kat daha fazladır ve tek 500 mg’lık oral dozun verilmesinden sonra 24 saatlik sürede yaklaşık 2.4 - 11.3 |jg/g aralığındadır.

İlaç konsantrasyonuna bağlı olmaksızın % 24-38 oranında serum albümine bağlanır.
Biotransformasyon:

Levofloksasin, plazma ve idrarda sterokimyasal olarak stabil olup metabolik olarak enantiomeri olan D-ofloksasin’e çevrilmez. Levofloksasin, az miktarda metabolize edilir ve çoğunlukla değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Oral kullanımda değişmeden % 87’si 48 saat içinde, % 4’ten azı 72 saat içinde feçeste ve % 5’ten azı da düşük farmakolojik aktiviteli demetil ve N-oksid metaboliti olarak idrarda tesbit edilir. Bu metabolitler, düşük farmakolojik aktiviteye sahiptir.

Elimina.syon:

Levofloksasin çoğunlukla değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Oral ve I.V. tek ya da çoklu doz plazma eliminasyon yarı ömrü 6-8 saattir. % 85’i değişmeden idrar ile atılır.

Böbrek yetersizliğinde eliminasyon gecikir. Simetidin ya da probenesid ile birlikte verildiğinde böbreklerden atılımı %24-35 azalır .

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum
:

Levofloksasin, 50 ile 600 mg lık bir aralığın üzerinde lineer bir farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:
Yaşlı ve gençler arasında levofloksasin farmakokinetiği açısından bir farklılık yoktur.

Pediatrik:
Pediatrik hastalarda levofloksasin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Cinsiyet:
Levofloksasin farmakokinetiğinde dişi ve erkekler arasında anlamlı bir farklılık yoktur.

Renal yetersizlik:
Renal yetersizlikli hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) levofloksasin klerensi azalır ve plazma eliminasyon yarı ömrü uzar. Bu hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde yapılan biyomiktar tayini ile levofloksasinin insanlara önerilen en yüksek dozun (750 mg) 1.4 katında bile karsinojenik olmadığı tespit edilmiştir. Levofloksasin, mutajenik değildir. Levofloksasin, insanlara önerilen en yüksek dozun 4.2 katı ile karşılaştırıldığında 360 mg/kg/gün gibi yüksek dozlarda farelerde üremeyi ve fertiliteyi etkilememiştir.