5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin

dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)’den meydana getirilen anjiyote II(AT2)’dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptö

tisin lere

bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör e;kisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldostbron salgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör ali-tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajım takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20l000 katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I’ i anjiyotensin Tye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, vals; rtan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen

hastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6’ya karşı % ADE inhibitör tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir k çalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların % 19.5’i ve tiyazid diüretiği hastaların % 19.0’unda öksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin % 68.5 öksürük görülmüştür (p <0.05).

’■9). inik alan inde

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldu darı bilinen İyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cl’ ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona giıerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarac da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgınının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin aza ima js ma yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin Il’dir; bu nedenle tiyazid grubı bir diüretikle birlikte bir angiotensin
II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretik ilerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksİzin kan ba’jıncı azalır.

Hastalann çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben 2 saat içinde antihipertansif başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.

etki

etki

Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kul lanı kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basınç önemli bir ilave azalma sağlar.

ırsa

fıym

nda

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı % 30 kadar aialır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilme sine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonuma 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 22 ’tür. Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EAA değeri) % 48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsi rtan konsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 94 J97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşıl): 17 litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20’si metabo olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi meta tanımlanmıştır (valsartan’ın EAA’nin % 10’undan daha az). Bu metabolit farmakolojik ol inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t’/ı alfa <1 saat ve t’/ı beta yaklaşık 9 sjkat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83’ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13’ü) yolıyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartımn plazma klerensi yaklaşık 2 L/s’tir ve renal klerensi 0.62 L/s’tir (total klerensin yaklaşı c % 30’u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanı|tıda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pel az birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olıfuğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (TmaX yaklaşık 2 saat). Yiyecek erle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlananı açlık durumuna nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Dral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 o arak bulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu o

larak

tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki

hidroklorotiyazid başta serum albüm in olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (% 40 Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrosit birikmektedir.

70).

lerde

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dezun yüzde 95’ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalırda valsartan/hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsaıtan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vüccttan uzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve I değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli bö

AA

)rek

yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse idye katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundan dolayı, WANSAAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerde!^ yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

bir

inin

Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Ancak WANSAAR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifı plan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

de

Valsartan: Hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-ön çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan: hidroklorotiyazid kul lamı hım engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 mgkg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hemato erit) azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacmindi; ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafif tübüler bazofi i ve afferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg’da gastrointestinal mukozal değişiklikler meyi ana gelmiştir.

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hiperrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özel ikle marmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değ 1 de sinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etrisi, valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiya? insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhang öneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralar etkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etk bağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik ör bulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

sesi

idin

bir

ında

sine

cesi

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağulığı) sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hemato krit) ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde ı enal tübüler hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün)

mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamf 320 mg/gün oral doz ve 60 kglık bir hastayı var saymıştır). Marmosetlerde benzer dozlar benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türd« renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özeli marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakolj etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fare sıçanlar ve tavşanlardaki embriyo fötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >| mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları bj azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımınjdan değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.