5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diün stikler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)’den meydana getirilen anjiyotensin II(AT2)’dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi ılmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) re antagonisti d ir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATj reseptör

septör

lt-tipi

üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi a^onist etkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesi, ATo reseptörüne olanın yaklaşık 30.000 katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I’ i anjiyotensin II’ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi ;dilen hastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6’ya karşı % 7.9). ADE inhibitör tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların % 19.5’i ve tiyazid diüretiğ alan hastaların % 19.0’unda öksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin % 68.fe’inde öksürük görülmüştür (p <0.05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olc|ıkları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek kortek sinde, tiyazidlerİn diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki İnhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut clduğu gösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cl‘ ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin Il’dir; bu nedenle tiyazid gruau bir diüretikle birlikte bir angiotensin
II reseptör antagon istin in verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan b azalır.

asıncı

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben 2 saat içinde antihipertans başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.

Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kulla ıılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasındi aynı şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basııjcında önemli bir ilave azalma sağlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı % 30 kadar ızalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğ nden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 33’tür. Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EAA değeri) % 48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı aç kamına ve tok kamına alan gruplar arasmda benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

f etki

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 5(4-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

B i votran sform as von:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20’si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metı boliti tanımlanmıştır (valsartan’ın EAA’nin % 10’undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t’/ı alfa <1 saat ve t1/: beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83’ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13’ü) yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsa lanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/s’tir ve renal klerensi 0.62 L/s’tir (total klerensin yaklaşık % 30’u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek az birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna mzaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bİ-eksponansiyel bozunma fonksiyonu |larak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (% 40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarı ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid ki değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen ı lozun yüzde 95’ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

anma

letiği

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda valsartan/hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vüfuttan uzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli b yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan

EAA

3brek

ikiye

300

mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır.

Bundan dolayı, WANSAAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/d* hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

kika)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n~6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılalı bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdi kinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Ancak WANSAAR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifj olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yfksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

Valsartan: Hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-ifncesı çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullar ımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 ng/kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hemalokrit) azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde ort ı-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazo ili ve afferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg’da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle marmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif de ğil de sinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif :tkİsi, valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi bir öneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etdsine bağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinoj er olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyl edilmemiştir.

etki

test

ından

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakım değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hemal okrit) ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal tübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/k^/gün) mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 320 mg/gün oral doz ve 60 kg’lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer do; :larda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmfş üre

ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki tüı

renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fi reler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment
II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksis te ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (seğmeni III) çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oram ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

de de

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.