5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Farmakoterapötik grup: Antidepresan ilaçlar ATC kodu: N07B A02

Farmakodinamik etkiler

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöromal geri-alımını selektif olarak inhibe eder; indolaminlerin (serotonin) geri-alımını üzerinde minimal etkiye sahiptir ve monoamin oksidazı inhibe etmez.

Ancak bu etkinin noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştiği tahmin edilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Bupropiyon hidroklorür, suda, etanol ve metanolde kolaylıkla çözünen, kristalize, beyaz renkli bir tozdur. Acı bir tadı vardır ve oral mukozada lokal anestezi hissi oluşturur.

Emilim:

Modifiye salınımlı bupropiyon tabletlerin sağlıklı gönüllülere verilmesini takiben plazmadaki en yüksek bupropiyon konsantrasyonlarına, yaklaşık 5 saatte ulaşılmıştır.

Besinlerle birlikte alınması, modifiye salınımlı bupropiyon tabletlerin emilimini önemli ölçüde etkilemez.

Dağılım:

İn vitro çalışmalar bupropiyonun, 200mcg/mL’e kadar olan konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 84 oranında bağlandığını göstermiştir. Hidroksibupropiyon metabolitinin protein bağlanma oranı bupropiyona benzer olmakla birlikte, treohidrobupropiyon metabolitinde protein bağlanma oranı bupropiyon değerinin yaklaşık yarısıdır.

Biyotransformasyon:

Bupropiyon insanlarda geniş kapsamlı olarak metabolize edilir. Plazmada, hidroksibupropiyon ve amino-alkol izomerler olan treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon olmak üzere, karbonil grubunun indirgenmesi ile oluşan farmakolojik aktiviteye sahip 3 metabolit vardır. In vitro bulgular bupropiyonun başlıca aktif metaboliti olan hidroksibupropiyona öncelikle CYP2B6 izoenzimi tarafından dönüştürüldüğünü, oysa sitokrom P450 izoenzimlerinin treohidrobupropiyon oluşumunda etkili olmadığını göstermiştir. Bupropiyon yan zincirinin oksidasyonu, daha sonra majör üriner metabolit olarak atılan meta-klorobenzoik asidin bir glisin konjügatının oluşumuna neden olmaktadır. Bupropiyona kıyasla metabolitlerin potensi ve toksisitesi tamamen karakterize edilememiştir. Ancak fareler üzerinde yapılan bir antidepresan tarama çalışmasında hidroksibupropiyon potensinin bupropiyon değerinin yarısı olduğu ancak treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun bupropiyondan 5 kat daha düşük potense sahip olduğu gösterilmiştir. Plazma konsantrasyonlarının bupropiyon kadar veya daha da yüksek olması nedeniyle bu metabolitler, klinik önem taşıyor olabilir.

Bupropiyon geniş kapsamlı olarak metabolize edildiğinden, özellikle sitokrom CYP2B6 izoenzimi ile metabolize olan maddelerle ilaç-ilaç etkileşimlerine yönelik bir potensiyel mevcuttur. Bupropiyonun sitokrom CYP2D6 tarafından metabolize edilmemesine karşın, bu izoenzim tarafından metabolize edilen ilaçlarla birlikte uygulandığında, ilaç-ilaç etkileşimleri potansiyeli mevcuttur.

İnsanlarda, hidroksibupropiyonun en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşması Wellbutrin XL uygulandıktan yaklaşık 7 saat sonra gerçekleşmektedir. Wellbutrin XL uygulamasını takiben hidroksibupropiyonun en yüksek plazma konsantrasyonları ana ilacın kararlı

durumdaki en yüksek seviyesinden 7 kat yüksektir. Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 20 (± 5) saattir, kararlı düzeylerdeki EAA değeri ise bupropiyonun yaklaşık 13 katıdır. Eritrohidrobupropiyon ve treohidrobupropiyon metabolitleri için plazmada doruk konsantrayonlara erişilene kadar geçen süreler, hidrobupropiyon metaboliti ile benzerdir. Bununla birlikte eliminasyon yarı ömür süreleri daha uzundur ( sırasıyla yaklaşık 33 (± 10) ve 37 (± 13) ) ve kararlı düzey EAA değerleri sırası ile bupropiyonun 1.4 ve 7 katıdır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, 200 mg 14C-bupropiyon verilmesinden sonra radyoaktif dozun % 87’si idrarda, % 10’u feçeste belirmiştir. Bupropiyon dozunun yalnızca % 0.5’inin değişikliğe uğramaksızın vücuttan atılması, bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiyle bağdaşan bir bulgudur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde 150-300 mg arasında değişen dozlarda düzenli olarak kullanılan bupropiyon ve metabolitleri, lineer kinetiğe sahiptir.

Hastalarda karakteristik özellikler

Böbrek-yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda bupropiyon farmakokinetiğine ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur. Normal denekler ile son dönem böbrek yetmezliği olan denekler için çalışmalar arasında yapılan bir karşılaştırmada, iki grupta ana ilacın Cmaks ve EAA değerlerinin benzer olduğu gözlenmekle birlikte, son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar için hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon metabolitlerine ait EAA değerinde sırasıyla 2.3 ve 2.8 katlık bir artış mevcuttur. Bupropiyonun majör metabolitlerinin eliminasyonu böbrek yetmezliği ile azalabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğunun bupropiyon farmakakinetiği üzerindeki etkisi, biri alkolik karaciğer hastalığı, diğeri hafif-orta şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda olmak üzere 2 tek-doz çalışmasında karakterize edilmiştir. İlk çalışma hidroksibupropion yarı ömrünün 8 sağlıklı gönüllüye kıyasla alkolik karaciğer hastalığı bulunan sekiz kişide anlamlı ölçüde daha uzun olduğunu göstermiştir (21 ± 5 saate kıyasla 32 ± 14 saat ). İstatiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte bupropiyon ve hidroksibupropiyon için EAA değerleri alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha değişken olup daha yüksek olma eğilimi göstermiştir ( %53 ila %57). İki hasta grubu arasında, bupropiyon ve diğer metabolitlerin yarı ömür süresindeki farklar minimum düzeydedir.

İkinci çalışma, sekiz sağlıklı gönüllüye kıyasla hafif ila orta şiddette karaciğer sirozu bulunan dokuz hastada bupropion ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadığını göstermiştir. Ancak, hafif ila orta şiddette karaciğer sirozu bulunan hastalarda bupropion (EAA, Cmaks ve Tmaks) ve aktif metabolitleri (t1/2) için bazı parametrelerde daha yüksek değişkenlik gözlenmiştir. Ayrıca sağlıklı gönüllülerdeki değerlere kıyasla şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda bupropiyonun Cmaks ve EAA değerleri, belirgin şekilde daha yüksek olduğu gözlenmiş (ortalama farklar, sırasıyla % 70 ve 3 kat) ve hastadan hastaya daha değişken bulunmuş, ortalama yarı-ömrünün daha uzun olduğu görülmüştür. (şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda 29 saat, sağlıklı deneklerde 19

saat). Hidroksibupropiyon metaboliti için Cmaks değeri yine sağlıklı gönüllülere kıyasla ortalama yaklaşık % 69 daha düşüktür. Birleşik amino-alkol izomerleri treo- ve eritrohidrobupropiyon metabolitleri için Cmaks değeri yaklaşık % 31 daha düşüktür. Ortalama EAA değeri hidroksibupropiyon için 1,5 kat treo- ve eritrohidrobupropiyon için ise 2,5 kat artmıştır. Medyan Tmaks değeri hidroksibupropiyon için 19 saat, treo- ve eritrohidrobupropiyon için ise 31 saat sonra gözlenmiştir. Hidroksibupropiyon ve treo- ve eritrohidrobupropiyon için ortalama yarı ömür süreleri sırasıyla 5 ve 2 kat artmıştır.

Yaşlılar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon; sıçanlarda ataksi ve konvülsiyonlar, köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her iki türde de letalite artışı dahil,dozla ilişkili semptomlara neden olmuştur. Hayvanlardaki görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonu sonucu sistemik maruziyet, hayvanlarda ve önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlarda birbirine yakın bulunmuştur.

Hayvanlardaki çalışmalarda göze çarpan karaciğer değişiklikleri, bir karaciğer enzim indüktörünün etkilerini yansıtmaktadır. İnsanlarda ise önerilen dozlarda kullanılan bupropiyonun, kendi metabolizmasının indüksiyonuna neden olmaması; laboratuvar hayvanlarındaki karaciğer değişikliklerinin, bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesinde yalnızca sınırlı önem taşıdığı izlenimini vermektedir.

Genotoksisite verileri bupropiyonun, bakteriler üzerinde zayıf bir mutajen etkiye sahip olduğunu, memelilerde ise böyle bir özellik taşımadığını gösterdiğinden insanlarda genotoksik etki potansiyelinden kaygı duymak gereksizdir. Farelerde ve sıçanlarda yapılan çalışmalar bu türlerde karsinojen etkinin söz konusu olmadığını doğrulamaktadır.