5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: 3. kuşak sefalosporin ATC Kodu: J01DD14 Etki mekanizması

WİNCEF 400 mg film kaplı tablet oral yoldan kullanılan yarı sentetik bir antibiyotik olan seftibuten içermektedir. Seftibuten bakteriyel hücre duvarında bulunan hedef proteinlerine bağlanıp hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir.

Seftibuten plazmit aracılı birçok beta-laktamaza dirençlidir fakat Bacteroides, Citrobacter, Enterobacter, Morganella ve Serratia cinsi bakteriler gibi mikroorganizmaların ürettiği kromozomal sefalosporinazlara duyarlıdır.

Diğer beta-laktam ilaçlar gibi seftibuten beta-laktamlara dirençli suşlara karşı (permeabilite veya penisiline dirençli S. pneumoniae suşlarındaki gibi penisilin bağlayan proteinlerdeki değişiklikler gibi genel mekanizmalar sebebiyle) kullanılmamalıdır. Mikrobiyolojisi:

İn vitro deneylerde ve klinik enfeksiyonlarda seftibutenin aşağıda listelenen

mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar:

Streptocucuspneumoniae (sadece penisiline duyarlı suşları)

Streptococcus pyogenes

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar:

Haemophilus influenzae (beta laktamaz enzimi üreten suşlar dahil) Moraxella catarrhalis (beta laktamaz enzimi üreten suşlar dahil)

Seftibuten Acinetobacter, Bordetella, Campylobacter, Enterobacter, Enterococcus, Flavobacterium, Hafnia, Listeria, Pseudomonas, Staphylococcus ve Streptococcus (S. pneumoniae ve S. pyogenes hariç) cinsi bakterilere karşı in vitro ortamda etkisizdir. Buna ek olarak çoğu Bacteroides suşu dahil birçok anaerop mikroorganizmaya karşı in vitro ortamda etkinliği düşüktür. Klinik çalışmalar

Kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi

Seftibutenin kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi (KBABA) tedavisindeki etkinliği üç klinik çalışmada incelenmiştir. Genel olarak, KBABA semptomlarını gösteren, klinik örnekten yapılan Gram boyamada polimorf nüveli lökositlerin (PNL) baskın olduğu ve az sayıda epitel hücresinin bulunduğu belirlenen ve tedavinin yaklaşık 1 -2 hafta sonrasında klinik açıdan değerlendirilen hastalarda seftibutenin karşılaştırılan ilaçlarla eşit etkinlikte olduğu görülmüştür. Spesifik patojenlerin eradikasyon oranları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Kronik Bronşitin Akut Bakteriyel Alevlenmesi Tedavisinde Bakteriyolojik Sonuç

Bakteriyel Eradikasyon Oranı PatojenSeftibuten 400 mg x1/günKontrol

Haemophilus influenzae45/62 (%73)26/36 (%72)

Akut bakteriyel orta kulak iltihabı

Seftibutenin akut bakteriyel orta kulak iltihabı tedavisindeki etkinliği dört klinik çalışmada incelenmiştir. Genel olarak, akut bakteriyel orta kulak iltihabı semptomları gösteren ve tedavinin yaklaşık 1 -2 hafta sonrasında klinik açıdan değerlendirilen hastalarda seftibutenin karşılaştırılan ilaçlarla eşit etkinlikte olduğu görülmüştür. Spesifik patojenlerin eradikasyon oranları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Akut Orta Kulak İltihabı Tedavisinde Bakteriyolojik Sonuç

Bakteriyel Eradikasyon Oranı PatojenSeftibuten 400 mg x1/gün Kontrol

Haemophilus influenzae56/67 (%81)29/38 (%76)

Moraxella catarrhalis20/26 (%77)13/17 (%77)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral yoldan verildiğinde seftibuten hızla absorbe olur. Tek doz 400 mg seftibuten kapsülün 12 sağlıklı erkek gönüllüye (20-39 yaş arası) ve tek doz 9mg/kg seftibuten 32 çocuk hastaya verildiğinde plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda verilmiştir. Yedi gün boyunca günde bir kere seftibuten verilmesiyle yedinci günde ortalama Cmaks değeri 17,9^g/ml olarak bulunmuştur. Seftibutenin kararlı durumda plazma birikim oranı yaklaşık %20’dir.

10/10 33/46 (%72) 23/35 (%66)

4/6 32/34 (%94) 14/20 (%70)

H. parainfluenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae

Dağılım ve proteinlere bağlanma:

Altı yetişkin gönüllüye seftibuten kapsül verildiğinde dağılım hacminin (V/F) 0,21 l/kg (±1 SS= 0,03 l/kg) olduğu belirlenmiştir. Otuz iki çocuk hastaya aç karnına seftibuten oral süspansiyon verildiğinde dağılım hacminin (V/F) 0,5 l/kg (±1 SS= 0,2 l/kg) olduğu saptanmıştır.

Seftibuten plazma proteinlerine %65 oranında bağlanır. Proteinlere bağlanma seftibutenin plazma konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Radyoaktif işaretli seftibutenin altı sağlıklı erkek gönüllüye verilmesiyle yapılan çalışmada cis-seftibutenin hem plazma hem de idrarda baskın bileşen olduğu gösterilmiştir. Seftibutenin yaklaşık %10’u trans izomerine dönüştürülür. Trans izomerinin antimikrobiyal etkisi cis izomerinin yaklaşık 1/8’i kadardır.

Eliminasyon:

Seftibuten idrarla atılır, radyoaktif işaretli ilacın %95’i idrar veya dışkıdan elde edilmiştir Altı sağlıklı erkek gönüllüde 24 saat içerisinde uygulanan dozun yaklaşık %56’sının idrardan ve

%39’u dışkıdan elde edilmiştir. Renal atılım eliminasyonda önemli bir yol olduğundan böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve hemodiyaliz alan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tek doz 200 mg ve 400 mg seftibuten kapsül ve 4,5 mg/kg ve 9 mg/kg seftibuten oral süspansiyon verildiğinde seftibutenin plazma konsantrasyonunun doz ile orantılı olduğu belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriatrik popülasyon:

Seftibutenin farmakokinetik özellikleri yaşlı (> 65 yaş) kadın ve erkekte araştırılmıştır. Her gönüllüye 3^ gün boyunca günde iki kere 200 mg seftibuten kapsül verilmiştir. Ortalama Cmaks değeri ilk dozun ardından 12,9 (2,1) |ig/ml iken 3^ gün sonunda 17,5 (3,7) |ig/ml olduğu belirlenmiş ve karalı durumda plazma birikiminin %40 olduğu saptanmıştır. Bu gönüllülerin böbrek fonksiyonlarına ilişkin bilgi bulunmadığından bu bulguların yaşlı hastalarda seftibuten kapsül kullanılmasındaki önemi bilinmemektedir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekebilir. Böbrek yetmezliği:

Seftibutenin farmakokinetik özellikleri böbrek fonksiyon bozukluğu olan yetişkin hastalarda araştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesi ile orantılı olarak seftibutenin plazma yarı ömrünün uzadığı ve total klerensinin (Cl/F) düştüğü görülmüştür. Orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 5-29 ml/dk) olan altı hastada, yarılanma ömrünün 13,4 saate yükseldiği ve Cl/F’nin 16 ml/dk’ya düştüğü gözlenmiştir. Fonksiyonel olarak anefrik 6 hastada ise (kreatinin klerensi <5 ml/dk) yarılanma ömrünün 22,3 saate yükseldiği ve Cl/F’nin 11 ml/dk’ya düştüğü saptanmıştır (sağlıklı gönüllülere kıyasla 7-8 kat fark).Hemodiyaliz ile ilacın %65’i kandan 2-4 saatte uzaklaştırıldığı belirlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Seftibutenin karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesi için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. İnsan lenfositlerinde in vitro kromozom deneyi, farelerin kemik iliği hücrelerinde in vivo kromozom deneyi, Çin Hamsterı Over (CHO) hücreleri hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz (HGPRT) lokusunda nokta mutasyon deneyi ve bakteriyel geri nokta mutasyon testinde (Ames) mutajenik etki görülmemiştir. Sıçanlara günde 2000 mg/kg’a (mg/m /gün’e göre hesaplandığında insan dozunun yaklaşık 43 katı) kadar dozlarda oral yoldan seftibuten verilmesiyle doğurganlıkta azalma görülmemiştir.

Gebe sıçanlarda 400 mg/kg/gün’e kadar dozlarda (mg/m /gün’e göre insanlara uygulanan dozun yaklaşık 8,6 katı) uygulandığında seftibutenin teratojenik olmadığı görülmüştür. Gebe tavşanlara 40 mg/kg/gün’e kadar dozlarda (mg/m /gün’e göre insanlara uygulanan dozun yaklaşık 1,5 katı) seftibuten uygulandığında teratojenik etki ve fetüs üzerine zararlı etki görülmemiştir.