5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Üçüncü, kuşak sefalosporinler

ATC Kodu: J01DD14

Tanım

Seftibuten dihidrat, oral uygulama için yan-sentetik, üçüncü kuşak sefalosporin antibiyotiktir. Kimyasal formülü: (+)-(6R,7R)-7[(z)-2-(2-amino-4-tiyazolil)-4-karboksikrotonamid]-8-okso-5-tiya-l-azabisiklo[4.2.0]okt-2-ene-2-karboksilikasit,dihidrat. Molekül ağırlığı = 446.43.

Etki mekanizması Mikrobiyoloji:

Diğer birçok beta-laktam antibiyotiklerle olduğu gibi, sefübutenin bakteriyel aktivitesi, bakteri hücre duvan sentezinin inhibisyonu sonucunda oluşur. Kimyasal yapısından dolayı,seftibuten beta-laktamazlara karşı yüksek oranda dayanıklıdır. Penisilinler veya diğersefalosporinlere dayanıklı olan pek çok beta-laktamaz-üreten mikroorganizma, seftibutentarafından inhibe edilebilir.

Seftibuten, sefalosporinazlar ve plazmid kaynaklı penisilinazlara yüksek oranda dayanıklıdır. Ancak Citrobacter. Enterobacter ve Bacteroides gibi bazı organizmaların kromozom aracılıbazı sefalosporinazlanna karsı dayanıklı değildir. Seftibuten, diğer beta-laktam ajanlardaolduğu gibi, geçirgenlik veya penisilin bağlayan proteinler (PBP) gibi genelmekanizmalarından dolayı (örneğin S. Pneumoniae) beta-laktamlara dirençli suşlardakullanılmamalıdır. Seftibuten, E coli’de hücre duvarının PBP-3 (penisilin bağlayan protein)bölümüne bağlanır. Minimum inhibitör konsantrasyonunun 1/4-1/2’sinisağlayan dozlarda,bakterinin filamentöz formlarına, minimum inhibitör konsantrasyonunun iki katım sağlayandozlarda ise bakteriyel lizise yol açar.

Ampisiline duyarlı ve dirençli E coli için minimum bakterisit konsantrasyonu, yaklaşık olarak minimum inhibitör konsantrasyonuna (MİK) eşittir.

Seftibuten, aşağıdaki mikroorganizmalann çoğu suşuna karsı in vitro olarak ve klinik enfeksiyonlarda aktivite göstermiştir: Gram-pozitif mikroorganizmalar: Streptococcusuvosenes. Streptococcus oneumoniae (penisiline dirençli suşlar dışmda); Gram-negatifmikroorganizmalar: Haemoohilus influenzae (beta laktamaz pozitif ve negatif suşlar);Haemophilus parainfluenzae (beta laktamaz pozitif ve negatif); Morcaella (Branhamella)catarrhalis (çoğunluğu beta laktamaz pozitif); Escherichia coli: Klebsiella spp.(K. pneumoniae ve K. Oxvtoca dahil); indol-pozitif Proteus (P. vulgaris dahil) ve diğerProteae türleri, Providencia: P. mirabilis: Enterobacter spp. (E. cloacae ve E. aeroeerıes

dahil):SalmonellaspD.:Shisellasdd. . .

, m kk —&—_;> Kae«:tek.df|._;tt.-

Seftibuten aşağıdaki mikroorganizmalann çoğu suşuna karsı in v/fejSfeite göstermiştir; * ancak klinik etkinlik bilinmemektedir: Gram-pozitif mikroorganizmalar; Grup C ve GrupG streptokoklar. Gram-negatif mikroorganizmalar: Brucella. Neiserria. Aeromonashvdrophilia. Yersinia enterocolitica. Providencia retteeri. Providencia stuartii ve aşınmiktarda kromozomal sefalosporinazlar üretmeyen Citrobacter. Moreanella ve Serratia suşlan.

Seftibuten stafilokoklara, enterokoklara, Acinetobacter. Listeria. Flavobacterium ve Pseudomonas türlerine etkili değildir. Seftibuten çoğu Bacteroides türleri dahil çoğuanaeroblara karşı küçük bir aktiviteye sahiptir. Seftibuten-transm aynı suşlara karsı in vitro vein vivo olarak mikrobiyolojik aktivitesi yoktur.

Duyarlılık testi:

Difüzyon tekniği: 30 mcg seftibuten içeren tek bir diskin laboratuvar sonuçlan aşağıda ki kriterlere göre değerlendirilmelidir: zon çapı >21 mm ise Duyarlı (D); zon çapı 18- 20 mmise Orta Düzeyde Duyarlı (ODD), zon çapı < 17 mm ise Dirençli’ dir (D). Haemophilus içinzon çapının 28 mm’den fazla olması duyarlılığa işaret eder. Oksasilin zon alan büyüklüğü >

20 mm olan Pnömokok izolatlan penisiline duyarlı olup, seftibutene de duyarlı olduğu düşünülmektedir.

Standart prosedürler, laboratuvar kontrol mikroorganizmalarınınkullanımım gerektirmektedir. 30 mcg’ lık bir disk E. coli ATCC 25922 için 29-35 mm çapında ve H.influenzae ATCC 49247 için 29-35 mm çapında bir alan oluşturur.

izolatlann in vitro testlerinde 30 mcg’lık seftibuten diski kullanılmalıdır. Sefalosporinlere duyarlılık testi için kullanılan sınıf diski (sefalotin), seftibutenle spektrum farkındanötürüuygun değildir.

Dilüsyon tekniği: MİK değeri < 8 (pg/ml) olan mikroorganizmalar seftibutene duyarlı, MİK değeri >32 (pg/ml) ise seftibutene dirençli olarak kabul edilmektedir. MİK değeri 16 (pg/ml)olan mikroorganizmalar orta düzeyde duyarlı olarak değerlendirilmektedir.

Standart difüzyon metotlarında olduğu gibi, dilüsyon prosedürlerinde de laboratuvar kontrol mikroorganizmaları kullanılmalıdır. Standart seftibuten tozu, E. coli ATCC 25922 için 0.125-

1.0 mcg/ml aralığında, S. aureus ATCC 29213 için > 32 (pg/ml) ve H. influenzae ATCC 49247 için 0.25-1.0 (pg/ml) aralığında MİK değerleri oluşturmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Seftibuten, oral yoldan uygulandığında, üriner geri dönüşüm baz alındığındaneredeyse tümüyle emilir (>%90). Bir çalışmada 200 mg’ lık tek doz, oral yoldan uygulandıktan sonra

jpik..’jgllaaa konsantrasyonu yaklaşık 10 mcg/mL iken, 400 mg’ lık tek

seftibuten ıuâfiindan sonra ortalama pik konsantrasyon 17 mcg/mL olarak saptanmıştır. .1 ’

Pik plazma konsantrasyonları tek bir 200 mg veya 400 mg seftibutenin oral yoldan alınmasından sonra 2 ile 3 saat arasında oluşmaktadır.

Daihlım:

Seftibuten plazma proteinlerine sadece hafif şekilde bağlanır (%62-%64).

Genç erişkin gönüllülerde, seftibutenin plazma konsantrasyonları günde iki doz rejiminde beşinci dozda kararlı durum konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Çoklu dozlama ile kayda değerbir ilaç birikimi oluşmamaktadır.

Çalışmalar seftibutenin vücut sıvıları ve dokularına hemen penetre olduğunu göstermektedir. Blister sıvısında, seftibuten konsantrasyonları, konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan(EAA) verilerine göre, plazmaya eşdeğer veya daha yüksek konsantrasyonlardabulunmaktadır. Seftibuten, akut otitis mediası olan pediyatrik hastaların orta kulak sıvılarınapenetre olup yaklaşık plazmaya eşdeğer veya daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmaktadır.Pulmoner seftibuten konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarının yaklaşık % 40’ınıoluşturmaktadır. Plazma seftibuten konsantrasyonları; nazal sekresyonda yaklaşık % 46,trakeal sekresyonda % 20, bronşiyal sekresyonda % 24, bronşiyal alveolar lavaj sıvısında % 6ve onun hücre çökeleğinde % 81 olarak saptanmıştır. Seftibutenin biyoyararlammı, endikeolan terapötik doz sınırlan içinde (<400 mg) doza bağımlı değildir.

Bivotransformasvon:

Metabolize olmaz. Dolaşımdaki majör seftibuten türevi olan seftibuten-trans bileşiğinin seftibutenin (cis-formu) doğrudan dönüşümüyle oluştuğu düşünülmektedir.

Eliminasvon:

Seftibutenin plazma eliminasyon yan ömrü, doz veya doz rejimine bağlı olmaksızıniki ile dört saat arasında olup ortalama 2.5 saattir. Genel olarak, plazmada ya da idrarda seftibutentrans konsantrasyonu, seftibuten konsantrasyonunun yaklaşık %10’u veya dahaazıdır.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Hospitalize edilen pediyatrik hastalarda yapılan bir çalışmaya göre, 6 ay - 17 yaş aralığında seftibuten biyoyararlanımımn yaşa bağlı artış gösterdiği ileri sürülmüşse de pediyatrikgönüllülerde bu eğilim doğrulanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik ponulasvon:

Geriyatrik gönüllülerde seftibuten köriSöıiraSyonltoı Iğünd&dl&doz uygulamada beşinci dozda kararlı durum konsantrasyonuna ulaşmaktadır.? Bİfİirâsyondaki ortalama EAA, gençerişkinlerdeki ortalama EAA’ya göre daha yüksektir. Geriyatrik popülasyonda, çoklu dozlardaaz miktarlarda ilaç birikimi meydana gelmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Seftibuten farmakokinetiği kronik aktif hepatit, karaciğer sirozu, alkolik karaciğer hastalığı veya hepatosellüler nekrozla ilişkili diğer hepatik hastalıklarla değişmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezlik derecesi ile bağlantılı olarak seftibuten EAA ve plazma yanlanma ömrü artmaktadır. Fizyolojik olarak anefrik hastalarda (kreatinin klerensi < 5 ml/dk.)

EAA ve yanlanma ömrü sağlıklı bireylere oranla yedi- sekiz kez daha fazladır. Tek bir hemodiyaliz işlemi ile plazma seftibuteninin % 65’i vücuttan uzaklaştmlabilir.

DiSen

200 mg’lık tek doz oral uygulamadan sonra seftibuten, emziren annelerin sütünde saptanmamıştır.

400 mg’ lık seftibutenin yüksek kalorili (800 kalori), yağdan zengin besinlerle birlikte alımı, seftibutenin emilim oranım değiştirmezken, emilim hızım azaltmaktadır. Ancak, çalışmasonuçlarına dayanarak, yüksek kalorili, yağdan zengin besin alimimtakiben, süspansiyonuygulananlarda, seftibuten emiliminin hızına ve büyüklüğüne olan etkisi kanıtlanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Seftibutenin tek oral dozlarının etkileri, genç ve erişkin fare ve sıçanlarda gözlenmiştir.

Her iki türde de LD50 >5000 mg/kg olmuştur; bir sıçan çalışmasında LD50 >10,000 mg/kg olmuştur (ölüm rapor edilmemiştir).

Sıçanlarda ve köpeklerde seftibutenin tek ve tekrarlanan doz çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Altı aya kadar oral yoldan alındığında, sıçanlarda <1000 mg/kg/gün dozlarında ve köpeklerde<600 mg/kg/gün dozlarında minimal toksisite gözlenmiştir.

Bakterilerde Ames testi ve Noumi’ s IMF testi ve memelilerde in vitro ve in vivo kromozom sapma testleri dahil genetik toksisite çalışmalarında, seftibuten herhangi bir mutajenikpotansiyel göstermemiştir.

2000 mg/kg/gün (İnsanlarda kullanılan dozun 222 katı) oral dozlarda, seftibuten fertilite ya da üremesini etkilememiştir. Fo ve Fı jenerasyonlarında üreme performansı normal olmuştur.Doğum ve emzirme davranışları normal olmuştur.

v iiüfr 4000 mg/kg/gün ve tavşanlarda 40 mg/kg/gün oral dozlara kad_f ırçt_r_ _7;

*SL~,+pjenik çalışmalarda, seftibutene bağlı fetal malformasyonlara dair herhangi bir anmamıştır.⁴

Sefübutenin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere uzun-dönem hayvan çalışmalan gerçekleştirilmemiştir.