5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller-Diğer Beta-Laktam

Antibakteriyeller

ATCKodu: J01D

Tanım

Seftibuten dihidrat, oral uygulama için yarı-sentetik, üçüncü kuşak sefalosporin antibiyotiktir. Kimyasal formülü: (+)-(6R,7R)-7[(z)-2-(2-amino-4-tiyazolil)-4-karboksikrotonamid]-8-okso-5-tiya-l-azabisiklo[4.2.0]okt-2-ene-2-karboksilikasit,dihidrat. Molekül ağırlığı = 446,43.Klavulanik asit beta-laktamaz enzimine duyarlı penisilinleri beta-laktam halkasının enzimatikhidrolizine karşı koruyan penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktamdır.

Kimyasal formülü: (3-(2-hidroksietildien)-7okso-4-oksa-l-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-

karboksilik asit. Molekül ağırlığı = 199,161.

Etki mekanizması Mikrobiyoloji:

Diğer birçok beta-laktam antibiyotiklerle olduğu gibi, seftibutenin bakteriyel aktivitesi, bakteri hücre duvarı sentezinin inhibisyonu sonucunda oluşur. Kimyasal yapısından dolayı,seftibuten beta-laktamazlara karşı yüksek oranda dayanıklıdır. Penisilinler veya diğersefalosporinlere dayanıklı olan pek çok beta-laktamaz-üreten mikroorganizma, seftibutentarafından inhibe edilebilir.

Seftibuten, sefalosporinazlar ve plazmid kaynaklı penisilinazlara yüksek oranda dayanıklıdır. Ancak Citrobacter, Enterobacter ve Bacteroides gibi bazı organizmaların kromozom aracılıbazı sefalosporinazlarma karşı dayanıklı değildir. Seftibuten, diğer beta-laktam ajanlardaolduğu gibi, geçirgenlik veya penisilin bağlayan proteinler (PBP) gibi genelmekanizmalarından dolayı (Örneğin S. pneumorıiae) beta-laktamlara dirençli suşlardakullanılmamalıdır. Seftibuten, E. coli ’de hücre duvarının PBP-3 (penisilin bağlayan protein)bölümüne bağlanır. Minimum inhibitör konsantrasyonunun 1/4-1/2’sinisağlayan dozlarda,bakterinin filamentöz formlarına, minimum inhibitör konsantrasyonunun iki katını sağlayandozlarda ise bakteriyel lizise yol açar.

Ampisiline duyarlı ve dirençli E. coli için minimum bakterisit konsantrasyonu, yaklaşık olarak minimum inhibitör konsantrasyonuna (MİK) eşittir.

Seftibuten, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı in vitro olarak ve klinik enfeksiyonlarda aktivite göstermiştir:Gram-pozitif mikroorganizmalar: Streptdcoccus

pyogenes, Streptococcus pneumoniae (penisiline dirençli suşlar dışında); Gram-negatif mikroorganizmalar: Haemophilus influenzae (beta laktamaz pozitif ve negatif suşlar);Haemophilus parainfluenzae (beta laktamaz pozitif ve negatif); Moraxella (Branhamella)catarrhalis (çoğunluğu beta laktamaz pozitif); Escherichia coli; Klebsiella spp.(K.pneumoniae ve K. oxytoca dahil); indol-pozitif Proteus (P. vulgaris dahil) ve diğer Proteaetürleri, Providencia; P. mirabilis; Enterobacter spp. {E. cloacae ve E. aerogenes dahil);Salmonella spp.; Shigella spp.

Seftibuten aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı in vitro aktivite göstermiştir; ancak klinik etkinlik bilinmemektedir: Gram-pozitif mikroorganizmalar: Grup C ve Grup Gstreptokoklar. Gram-negatif mikroorganizmalar: Brucella, Neiserria, Aeromonas hydrophilia,Yersinia enterocolitica, Providencia rettgeri, Providencia stuartii ve aşırı miktardakromozomal sefalosporinazlar üretmeyen Citrobacter, Morganella ve Serratia suşları.Seftibuten stafılokoklara, enterokoklara, Acinetobacter, Listeria, Flavobacterium vePseudomonas türlerine etkili değildir. Seftibuten çoğu Bacteroides türleri dahil çoğuanaeroblara karşı küçük bir aktiviteye sahiptir. Seftibuten-transın aynı suşlara karşı in vitro vein vivo olarak mikrobiyolojik aktivitesi yoktur.

Klavulanik asit, sefalosporin ve penisilinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş spektrumdaki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etmektedir. Klavulanikasit özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi biraktiviteye sahiptir. Klavulanik asidin WİNCEF PLUS formülasyonundaki varlığı, seftibutenibeta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve seftibutenin etki spektrumunu normaldedirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir.

Duyarlılık testi:

Difüzyon tekniği: 30 mcg seftibuten içeren tek bir diskin laboratuvar sonuçları aşağıda ki kriterlere göre değerlendirilmelidir: zon çapı > 21 mm ise Duyarlı (D); zon çapı 18- 20 mmise Orta Düzeyde Duyarlı (ODD), zon çapı < 17 mm ise Dirençli’dir (D). Haemophilus içinzon çapının 28 mm’den fazla olması duyarlılığa işaret eder. Oksasilin zon alan büyüklüğü >20 mm olan Pnömokok izolatları penisiline duyarlı olup, seftibutene de duyarlı olduğudüşünülmektedir.

Standart prosedürler, laboratuvar kontrol mikroorganizmalarının kullanımını gerektirmektedir. 30 mcg’lık bir disk E. coli ATCC 25922 için 29-35 mm çapında ve Hinfluenzae ATCC 49247 için 29-35 mm çapında bir alan oluşturur.

İzolatların in vitro testlerinde 30 mcg’lık seftibuten diski kullanılmalıdır. Sefalosporinlere duyarlılık testi için kullanılan sınıf diski (sefalotin), seftibutenle spektrum farkından ötürüuygun değildir.

Dilüsyon tekniği: MİK değeri < 8 (pg/ml) olan mikroorganizmalar seftibutene duyarlı, MİK değeri >32 (pg/ml) ise seftibutene dirençli olarak kabul edilmektedir. MİK değeri 16 (pg/ml)olan mikroorganizmalar orta düzeyde duyarlı olarak değerlendirilmektedir.

Standart difiizyon metotlarında olduğu gibi, dilüsyon prosedürlerinde de laboratuvar kontrol mikroorganizmaları kullanılmalıdır. Standart seftibuten tozu, E. coli ATCC 25922 için 0.125-

1.0 mcg/ml aralığında, S. aureus ATCC 29213 için > 32 (pg/ml) ve H. influenzae ATCC49247 için 0.25-1.0 (pg/ml) aralığında MİK değerleri oluşturmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Seftibuten, oral yoldan uygulandığında, üriner geri dönüşüm baz alındığında neredeyse tümüyle emilir (>%90). Bir çalışmada 200 mg’lık tek doz, oral yoldan uygulandıktan sonraortalama pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 10 mcg/mL iken, 400 mg ’ lık tek dozseftibuten uygulamasından sonra ortalama pik konsantrasyon 17 mcg/mL olarak saptanmıştır.Pik plazma konsantrasyonları tek bir 200 mg veya 400 mg seftibutenin oral yoldanalınmasından sonra 2 ile 3 saat arasında oluşmaktadır.

Klavulanik asit oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe olur. Klavulanik asit %75 biyoyararlanım oranına sahiptir. Yapılan çalışmalarda klavulanik asidin yemek başlangıcındaalınmasının absorbsiyonunu önemli ölçüde arttırdığı saptanmıştır. Yetişkinlerde oral yoldan125 mg klavulanik asit verilmesinin ardından klavulanik asidin 50-60 dakika sonramaksimum serum konsantrasyonuna (3-5 mg/1) eriştiği tespit edilmiştir.

Dağılım:

Seftibuten plazma proteinlerine sadece hafif şekilde bağlanır (%62-%64).

Genç erişkin gönüllülerde, sefitibutenin plazma konsantrasyonları günde iki doz rejiminde beşinci dozda kararlı durum konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Çoklu dozlama ile kayda değerbir ilaç birikimi oluşmamaktadır.

Çalışmalar sefitibutenin vücut sıvıları ve dokularına hemen penetre olduğunu göstermektedir. Blister sıvısında, seftibuten konsantrasyonları, konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan(EAA) verilerine göre, plazmaya eşdeğer veya daha yüksek konsantrasyonlardabulunmaktadır. Seftibuten, akut otitis mediası olan pediyatrik hastaların orta kulak sıvılarınapenetre olup yaklaşık plazmaya eşdeğer veya daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmaktadır.Pulmoner seftibuten konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarının yaklaşık % 40’ınıoluşturmaktadır. Plazma seftibuten konsantrasyonları; nazal sekresyonda yaklaşık % 46,trakeal sekresyonda % 20, bronşiyal sekresyonda % 24, bronşiyal alveolar lavaj sıvısında % 6ve onun hücre çökeleğinde % 81 olarak saptanmıştır. Sefitibutenin biyoyararlanımı, endikeolan terapötik doz sınırları içinde (<400 mg) doza bağımlı değildir.

Toplam plazma klavulanik asidin %25 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi 0,2/1/kg dolayındadır.

Klavulanik asidin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Seftibuten metabolize olmaz. Dolaşımdaki majör seftibuten türevi olan seftibuten-trans bileşiğinin sefitibutenin (cis-formu) doğrudan dönüşümüyle oluştuğu düşünülmektedir.Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asit ve l-amino-4-hidroksi-bütan-2-on’a metabolize olur.

Eliminasyon:

Sefitibutenin plazma eliminasyon yarı ömrü, doz veya doz rejimine bağlı olmaksızın iki ile dört saat arasında olup ortalama 2,5 saattir. Genel olarak, plazmada ya da idrarda seftibutentrans konsantrasyonu, seftibuten konsantrasyonunun yaklaşık %10’u veya daha azıdır.Klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır. Metabolize olduktansonra idrar ve dışkı içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Klavulanik asidin eliminasyon yarılanma ömrü 125 mg dozda uygulandığında 55-65 dk, 62,5 mg dozda uygulandığında ise 55-80 dk olarak bulunmuştur. Oral yoldan 125 mg dozdauygulandığında, ilk altı saat içerisinde, idrarda uygulanan klavulanik asit dozunun %30-45’ibulunmuştur. Çeşitli çalışmalarda 24 saatlik dönemde klavulanik asidin idrarla atılımmiktarının % 27-60 arasında olduğu bulunmuştur.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Hospitalize edilen pediyatrik hastalarda yapılan bir çalışmaya göre, 6 ay - 17 yaş aralığında sefitibuten biyoyararlanımının yaşa bağlı artış gösterdiği ileri sürülmüşse de pediyatrikgönüllülerde bu eğilim doğrulanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik gönüllülerde sefitibuten konsantrasyonları günde iki doz uygulamada beşinci dozda kararlı durum konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Bu popülasyondaki ortalama EAA, gençerişkinlerdeki ortalama EAA’ya göre daha yüksektir. Geriyatrik popülasyonda, çoklu dozlardaaz miktarlarda ilaç birikimi meydana gelmektedir.

Klavulanik asit büyük ölçüde böbreklerle atıldığından toksik reaksiyonların görülme riski böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda daha yüksektir. Yaşlı hastalarda böbrekfonksiyonlarında azalma görülebileceğinden doz seçiminde dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalı ve karaciğer fonksiyon testleri düzenli aralıklarla ölçülmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezlik derecesi ile bağlantılı olarak sefitibuten EAA ve plazma yarılanma ömrü artmaktadır. Fizyolojik olarak anefrik hastalarda (kreatinin klerensi < 5 ml/dk.) EAA veyarılanma ömrü sağlıklı bireylere oranla yedi- sekiz kez daha fazladır. Tek bir hemodiyalizişlemi ile plazma seftibutenin % 65’i vücuttan uzaklaştırılabilir.

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olanlarda (glomerular fıltrasyon hızı [GFR] < 5 ila >75 ml/dk/ 1,73 m²) oral yoldan 125 mg ve intravenöz yoldan 200 mg klavulanik asituygulamasının farmakokinetiklerinin araştırıldığı çalışmada dağılım hacmi ve sistemikyararlammın böbrek fonksiyonlarından bağımsız olduğu, ancak toplam vücut klerensi ve renalve nonrenal klerensin böbrek fonksiyonlarındaki azalmayla birlikte azaldığı belirlenmiştir.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olanlarda yürütülen çalışmada klavulanik asidin farmakokinetiklerinin önemli ölçüde değiştiği gözlenmiştir. SEBH olanlarda terminalyarılanma ömrünün 3,05 saat olduğu ve bu değerin sağlıklı gönüllülerdekinden (0,91 sa)oldukça uzun ve toplam serum klerensi değerlerinin sağlıklı gönüllülerdekinden oldukçadüşük olduğu belirtilmiştir. İlacın ortalama kalış süresinin de SEBH olanlarda (4,44 sa)sağlıklı gönüllülere (1,00 sa) kıyasla uzadığı bildirilmiştir

Diğer: 200 mg’lık tek doz oral uygulamadan sonra seftibuten, emziren annelerin sütündesaptanmamıştır.

400 mg’lık seftibuten kapsüllerin yüksek kalorili (800 kalori), yağdan zengin besinlerle birlikte alımı, seftibutenin emilim oranını değiştirmezken, emilim hızını azaltmaktadır.Ancak, çalışma sonuçlarına dayanarak, yüksek kalorili, yağdan zengin besin alımmı takiben,süspansiyon uygulananlarda, seftibuten emiliminin hızına ve büyüklüğüne olan etkisikanıtlanmıştır.

Klavulanik asit anne sütünde saptanmıştır. Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin klavulanik asidin farmakokinetikleri üzerine önemli biretkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Seftibutenin tek oral dozlarının etkileri, genç ve erişkin fare ve sıçanlarda gözlenmiştir.

Her iki türde de LD50 >5000 mg/kg olmuştur; bir sıçan çalışmasında LD50 >10,000 mg/kg olmuştur (ölüm rapor edilmemiştir).

Sıçanlarda ve köpeklerde seftibutenin tek ve tekrarlanan doz çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Altı aya kadar oral yoldan alındığında, sıçanlarda <1000 mg/kg/gün dozlarında ve köpeklerde< 600 mg/kg/gün dozlarında minimal toksisite gözlenmiştir.

Bakterilerde Ames testi ve Noumi’s IMF testi ve memelilerde in vıtro ve in vivo kromozom sapma testleri dahil genetik toksisite çalışmalarında, seftibuten herhangi bir mutajenikpotansiyel göstermemiştir.

2000 mg/kg/gün (İnsanlarda kullanılan dozun 222 katı) oral dozlarda, seftibuten fertilite ya da üremesini etkilememiştir. Fo ve Fı jenerasyonlarında üreme performansı normal olmuştur.Doğum ve emzirme davranışları normal olmuştur.

Sıçanlarda 4000 mg/kg/gün ve tavşanlarda 40 mg/kg/gün oral dozlara kadar gerçekleştirilen teratojenik çalışmalarda, seftibutene bağlı fetal malformasyonlara dair herhangi bir kanıtarastlanmamıştır.

Seftibutenin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere uzun-dönem hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Klavulanik asit yetişkin sıçan ve farelerde düşük oral toksisiteye sahiptir (LDso> 2000 mg/kg vücut ağırlığı). Bununla birlikte sütten kesilmemiş sıçanlarda yapılan çalışmada tek doztoksisitesi daha yüksek bulunmuş, test edilen en düşük doz seviyesinde bile (125 mg/kg vücutağırlığı) gastrointestinal belirtiler ve ölüm gözlenmiştir.

Potasyum klavulanat ile hem sıçan hem de köpeklerde 28 günlük ve 90 günlük oral toksisite çalışması yapılmıştır. Klinik biyokimyasal ve hematolojik etkiler, kilo alımında azalma,gastrointestinal iritasyon ve karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sıçanlarda idrar çıkışındaazalma, ozmolaritede artma, beyaz kan hücre sayısında artma, köpeklerde ise klinik belirtiler(emezis, salivasyon) ve hepatosit hidropik değişiklikler gözlenmiştir. Her iki türde de LOELve NOEL 90 günlük çalışmada 50 ve 20 mg/kg vücut ağırlığı olarak bulunmuştur.

Klavulanik asit, bir dizi in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında denenmiştir. Fare lenfoma hücrelerinde gerçekleştirilen bir ileri mutasyon deneyinde pozitif sonuç eldeedilmiştir. Metabolik aktivasyon yokluğunda ve daha az ölçüde varlığında, mutasyon oranıönemli ölçüde artışmış olsa da bu etkinin çok yüksek konsantrasyonlarda (metabolikaktivasyon varlığında ve yokluğunda sırasıyla 4000 pg/ml ve 8000 pg/ml) gözlendiği ve eşzamanlı olarak sitotoksisitenin de görüldüğü belirtilmiştir. S. cerevisiae ‘de gen konversiyonu,metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda Ames testi, farede oral 4500 mg/kg ‘a kadardozlarda dominant letal mutasyon testi ve farede oral 9000 mg/kg’ a kadar dozlardamikronukleus testinde negatif sonuç elde edilmiştir.

Mevcut veriler klavulanik asidin genotoksik olmadığını göstermektedir. Karsinojenite çalışması gerçekleştirilmemiştir.