5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajan ATC kodu: B01 AX06 Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa inhibitörüdür.

Faktör X’un, faktör Xa’ya (FXa) intrinsek ve ekstrinsek yollarlarla aktivasyonu, kan koagülasyonu basamaklarında merkezi rol oynar. FXa, protrombini protrombinaz kompleksi aracılığıyla direkt olarak trombine dönüştürür ve sonunda bu reaksiyon fibrin pıhtı oluşumuna ve trombin ile trombositlerin aktivasyonuna neden olur. Koagülasyon basamaklarının amplifikasyon özelliğine bağlı olarak, FXa’nın bir molekülü 1000’den fazla trombin molekülü üretebilir. Ek olarak, protrombinaza bağlı FXa’nın reaksiyon oranı serbest FXa’nınkiyle karşılaştırıldığında 300.000 kat artar ve trombin üretiminin aşırı artmasına neden olur. FXa’nın seçici inhibitörleri, trombin üretiminin yoğunluğunu sonlandırabilir. Sonuç olarak, çeşitli spesifik ve global pıhtılaşma testleri rivaroksabandan etkilenir. İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılırsa, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98’e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir.
Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler için kalibre edildiği ve onaylandığından ve herhangi diğer bir antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır. Majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda, tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin®) 13- 25 saniye arasında değişir.

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest® de doza bağımlı şekilde uzarlar; ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek için önerilmezler.
Anti-faktör Xa aktivitesi de rivaroksabandan etkilenir; ancak, kalibrasyon için hiçbir standart mevcut değildir.

XARELTO ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin gözlenmesine gerek yoktur.
Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Majör alt ekstremite ortopedik ameliyatı geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTO) önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı, alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTO) (ör. proksimal ve distal derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE)) önlenmesinde XARELTO’nun etkinliğini göstermek için tasarlanmıştır. RECORD programında kontrollü, randomize, çift-kör faz III klinik çalışmalarında 9500’den fazla hastada (7,050 total kalça replasmanı cerrahisinde - 2,531 total diz replasmanı cerrahisinde) çalışılmıştır.

Operasyondan en az 6 saat sonra başlanan ve günde bir kez uygulanan 10 mg XARELTO, operasyondan 12 saat önce başlanan ve günde bir kez uygulanan 40 mg enoksaparin ile karşılaştırılmıştır.

Üç faz III çalışmasının hepsinde (bkz. tablo 1) rivaroksaban, önceden belirlenmiş primer ve majör sekonder etkinlik sonlanım noktaları olan total VTO (venografik olarak saptanmış ya da semptomatik herhangi bir DVT, fatal olmayan PE ya da ölüm) oranını ve majör VTO (proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTO’ya bağlı ölüm) oranını anlamlı olarak azaltmıştır. Ayrıca, üç çalışmanın hepsinde XARELTO ile tedavi edilmiş hastalarda enoksaparin ile tedavi edilmiş hastalara göre semptomatik VTO (semptomatik DVT, fatal olmayan PE, VTO’ya bağlı ölüm) oranı daha düşüktü.

Temel güvenlilik sonlanım noktası olan majör kanama, enoksaparin 40 mg ve XARELTO 10 mg ile tedavi edilen hastalar arasında karşılaştırılabilir oranlar göstermiştir.

Tablo 1: Faz III klinik çalışmalarından elde edilen etkinlik ve güvenlilik sonuçları

Total VTE	18	58 <0.001	17	81 <0.001	79	166
	(%1.1)	(%3.7)	(%2.0)	(%9.3)	(%9.6)	(%18.9)
Majör VTE	4	33 <0.001	6	49 <0.001	9	24
oranı	(%0.2)	(%2.0 )	(%0.6)	(%5.1)	(%1.0)	(%2.6)
Semptomatik	6	11	3	15	8	24
VTE	(%0.4)	(%0.7)	(%0.4)	(%1.7)	(%1.0)	(%2.7)
Majör	6	2	1	1	7	6
kanamalar	(%0.3)	(%0.1)	(%0.1 )	(%0.1)	(%0.6)	(%0.5)

Faz III çalışmalarının toplu sonuçlarının analizi, günde tek doz 40 mg enoksaparin ile karşılaştırıldığında, günde tek doz 10 mg XARELTO ile total VTO, majör VTO ve semptomatik VTO’daki düşüşle ilgili tekil çalışmalardan elde edilen verileri doğrulamıştır.

Özel hasta grupları:

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Değişik kilo kategorileri: bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler

Karaciğer yetmezliği: bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler

Böbrek yetmezliği: bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler

QTc üzerindeki etkiler:

50 yaşın üzerinde sağlıklı erkek ve kadınlarda QTc uzatıcı etkiler gözlenmemiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim ve biyoyararlanım:

Rivaroksabanın mutlak biyoyararlanımı 10 mg doz için yüksektir (%80-%100). Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.

Yiyeceklerle birlikte alınması, 10 mg dozda rivaroksabanın EAA ya da Cmaks değerlerini etkilemez. XARELTO 10 mg yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Rivaroksaban farmakokinetiğindeki değişkenlik, ilaç temasındaki değişkenliğin yüksek (%70) olduğu ameliyat günü ve bir sonraki gün dışında, bireyler arası % 30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi yaklaşık 50 L ile orta düzeydedir.

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3’ü metabolik degradasyona uğrar ve daha sonra bunun yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3’ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renal ekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP 3A4, CYP 2J2 ve CYP’den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majör biyotransformasyon alanlarıdır. In vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P- glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat’lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşük klerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetiği günde birkez uygulanan 15 mg’lık dozuna kadar doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı ve azalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim gösterir. Bu durum tokluk durumuna kıyasla aç karnına daha belirgindir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük total ve renal klerense (belirgin) bağlı olarak yaklaşık

1,5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazma konsantrasyonları sergilerler (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25’ten daha az) (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Çocuklar ve ergenler:

Bu hasta grubu için veri mevcut değildir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin rivaroksaban farmakokinetiği üzerindeki etkisi, klinik geliştirme programında standart bir prosedür olan, Child Pugh sınıflaması temelinde kategorize edilmiş hastalarda incelenmiştir. Child Pugh sınıflamasının orijinal amacı, başlıca siroz olmak üzere, kronik karaciğer hastalığındaki prognozun değerlendirilmesidir.
Antikoagülasyon düşünülen hastalarda karaciğer yetmezliğinin kritik yönü, karaciğerde normal koagülasyon faktörlerinin sentezindeki azalmadır. Bu özellik, Child Pugh sınıflama sistemini oluşturan beş klinik/biyokimyasal ölçümün yalnızca biriyle izlenebildiği için, hastalardaki kanama riski bu sınıflama şemasıyla net bir şekilde korele olmayabilir.
Hastaları bir antikoagülan ile tedavi etme kararı bu nedenle, Child Pugh sınıflamasından bağımsız olarak yapılmalıdır. XARELTO klinik olarak belirgin kanama riskine neden olan koagülopati ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.

Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minör değişiklikler gösterir (Rivaroksaban EAA’sında ortalamada 1.2 kat artış). Bu gruplar arasında farmakodinamik özelliklerde belirgin farklılık gözlenmemiştir.

Orta derece karaciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAA’sı ciddi karaciğer hasarını gösteren anlamlı düzeyde bozulmuş ilaç klerensine bağlı olarak, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında 2,3 kat artmıştır.
Bağlanmamış EAA 2,6 kat artmıştır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında 2,6 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde 2,1 kat artmıştır. Global pıhtılaşma testi PTZ, karaciğerde sentezlenen koagülasyon faktörleri VII, X, V, II ve I’den oluşan ekstrinsik yolu değerlendirir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır; bu durum konsantrasyon ile PTZ arasında daha dik bir FD/FK bağıntısı ile sonuçlanır. Child Pugh C hastalarında veri mevcut değildir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.3 Kontrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (CrC) ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla ters oranlı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (CrC 80-50 mL/dk), orta (CrC <50-30 mL/dk) ya da ciddi (CrC <30-15 mL/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazma konsantrasyonları (EAA) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.4, 1.5 ve 1.6 kat artmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.5, 1.9 ve 2.0 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde sırasıyla 1.3, 2.2 ve 2.4 kat artmıştır.

CrC <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

CrC <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. XARELTO kreatinin klerensi 15-30 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakolojik etki mekanizmasındaki artmış aktiviteyle ile ilişkili etkiler hariç (kanamalar), güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayalı klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike içermemektedir.

Rivaroksabanın klinik dışı güvenlilik değerlendirmesi konvansiyonel ve uygun güvenlilik farmakolojisi, tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite ve üreme toksisitesi çalışmaları ile test edilmiştir.

Güvenlilik farmakolojisi:

Kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sistemi (SSS) fonksiyonları etkilenmemiştir.
Pro-aritmik potansiyel gözlenmemiştir.

Gastrointestinal motilite, karaciğer fonksiyonu, böbrek fonksiyonu ve kandaki glukoz değeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Akut ve tekrarlı-doz toksisitesi:

Rivaroksaban fareler ve sıçanlarda düşük akut toksisite göstermiştir.

Rivaroksaban, sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlı doz çalışmalarında test edilmiştir. Farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, pıhtılaşma zamanı üzerindeki etkilerine bağlı bir NOEL (no observable effect level) belirlenememiştir. Sıçanlar ve köpeklerde vücut ağırlığı kazanımında hafif azalmanın dışındaki tüm advers bulgular, bileşenin farmalojik etki mekanizması ile ilişkilendirilebilmiştir. Köpeklerdeki çok yüksek dozlarda ciddi spontan kanamalar gözlenmiştir. Kronik maruz kalım sonrası NOAEL (no observed adverse effect level), sıçanlarda 12.5 mg/kg, köpeklerde ise 5 mg/kg’dır.

Karsinojenisite:

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Üreme toksikolojisi:

Geliştirme toksisite çalışmalarında rivaroksaban, insanlarda kullanılan terapötik dozun 38- katı (sıçanlarda) ve 89-katı (tavşanlar) üzerindeki maruz kalma değerlerinde test edilmiştir.
Egzajere farmakodinamik etkilerine bağlı olarak, toksikolojik profil başlıca maternal toksisite ile karakterize edilir. Test edilen en yüksek doza kadar temel bir teratojenik potansiyel belirlenmemiştir (bkz.4.6 Gebelik ve laktasyon).

Rivaroksabanla ilişkili [14C] radyoaktivitesi sıçanlarda plasental bariyeri geçmiştir. Fetal organ ve dokuların hiçbirinde maksimum konsantrasyon ya da EAA değerinin üzerinde bir maruz kalma, maternal kan maruz kalımını aşmamıştır. Fetüste EAA (0-24) temelindeki ortalama maruz kalım, maternal kandaki değerin yaklaşık %20’sine ulaşmıştır. Meme bezlerinde yaklaşık kandakine eşdeğer bir EAA değeri vardır, bu da radyoaktivitenin süte geçtiğini gösterir (bkz.4.6 Gebelik ve laktasyon).

Rivaroksaban 200 mg/kg’a kadar erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir (bkz.4.6 Gebelik ve laktasyon).

Laktasyon:

[14C] işaretli rivaroksaban 3mg/kg vücut ağırlığı tek oral dozda emziren Wistar sıçanlarına (doğum sonrası 8 ila 10. günde) oral olarak uygulanmıştır.

Uygulanan doza göre düşük seviyede rivaroksabanla ilişkili [14C] sıçanların sütüne geçmiştir. Süte geçen radyoaktivite miktarının, sonraki maternal dozun %2.12’si olması tahmin edilmektedir laktasyon).

radyoaktivite emziren uygulamadan 32 saat (bkz.4.6 Gebelik ve

Genotoksisite

Bakteride bir gen mutasyonu testi (Ames-testi), kromozomal bozukluklar için bir in-vitro test ya da in vivo bir mikronukleus testinde herhangi bir genotoksisite gözlenmemiştir.