İstenmeyen etkiler

Zoledronik asit’in birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve % 10.2’dir. Birinci infüzyonutakiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), gripbenzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı,Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafıf-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Dozsonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha küçük bir çalışma grubunda daha düşükbulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).

Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, zoledronik asit uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (Bkz. Bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fıbrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96’sı) ve % 1.9(3.852 hastadan 75’i) idi. Atriyal fıbrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, Zoledronik asit alanhastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51 ’i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22’si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fıbrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) topluatriyal fıbrilasyon insidansları Zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeydeolmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fıbrilasyon ciddi advers olayları için topluinsi dans, zoledronik asit için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.

Zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10,000);çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarakTablo l’de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablol*

#Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.

**Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunlarınsıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel birilişkinin kurulması mümkün değildir.

*Yalnız Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrekyetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilaverisk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılannefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takibenböbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da budurum gözlenmiştir.

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreylezoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit iletedavi edilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0.8’inde, uygulamadan sonraki 10gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık % 0.2’sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L’dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % l’inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21’inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronik asitile tedavi edilen hastaların % 2.3’ünde normal referans aralığın (2.10 mmol/L’dan daha az)altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (Bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığınıtakip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarakölçülmedi ancak zoledronik asit uygulaması öncesi hastaların çoğu Vitamin D almıştı.

Lokal reaksiyonlar:

Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğuosteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların bir çoğu dişçekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti. Çene osteonekrozu;kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) veeşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon, önceden var olan dişhastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisisaptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahidensakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (Bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinikçalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plasebo verilen birhastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.