5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antipsikotikler ATC kodu: NQ5AX13

XEPLIÖN paliperidonun {+}- ve (-)- rasemik karışımını içerir.

Etki mekanizması:

Paliperidon palmilat, paliperidona hidrolize olur (Bkz. Bölüm 5.3). Paliperidon, daha çok serotonerjik 5-HT^a antagonistik aktivitesi olan merkezi etkili dopamin D; antagonistidir. Paliperidon, aynı zamanda alfa-1 ve al fa-2 adrenerjik reseptörlerin ve Hj histaminerjik reseptörlerin antagonisti olarak etki eder. Paliperidonun kolinerjik muskarinik veya Bj- ve Bı-adreııerjik reseptörlere aFtniiesi yoktur. (+)- ve (~)~ paliperidon eııantiyomerleriniıı farmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantilatif olarak benzerdir.

Şizofrenide etkili olan diğer ilaçlarda olduğu gibi paliperidonun etki mekanizması bilinmemektedir. Ancak, ilacın şizofrenideki ierapötik aktivitesinin, dopamin Tip 2 (D:) ve serotonin Tip 2 (5H’T3a) reseptör antagonizmasının kombinasyonu ile kontrol edildiği öne sürülmüştür. Dt ve 5HT;a dışındaki diğer reseptörlerdeki antagonizma, paliperidonun diğer etkilerinin bazılarını açıklayabilir.

Elektrofizyoloji

Oral paliperidonun QT aralığı üzerindeki etkileri, şizofreni ve şizoafektif bozukluğu olan erişkinlerde yapılan iki randomize, çift-kör, çok merkezli, faz 1 çalışmasında ve şizofrenili erişkinlerde yapılan aktif kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu etkinlik çalışmalarında değerlendirilmiştir,

İlk faz 1 çalışmasında (n=141), denekler 7 gün süre ile günde bir kere hızlı salimli oral

paliperidon (4 mg’dan 8 mg’a titre edilerek) veya tek doz moksiBoksitsin (400 mg) almak

üzere randomize olarak ayrılmışlardır. Günde tek doz 8 mg hızlı salimli oral paliperidon

(n=50, C,„ax ss= 113 ng/ml) ile elde edilen ortalama kararlı durum maksimum plazma

konsantrasyonu, deltoid kas içine uygulanan Önerilen maksimum 150 mg’hk XEPLION dozu

Sayfa 19/34

ile gözlenen 2 kat daha yüksek maruziyete göre daha yüksek bulunmuştur (öngörülen ortalama C„iax = 50 ng/ml). Model-ayarh, gün-ortalamalı lineer-deriveli QT düzeltmesinde (QTcLD), XEPL10N tedavi grubunda (n=50) 5.5 milisaniyelik (ms) ortalama artış saptanmıştır (%90 CI: 3.66; 7.25).

ikinci faz 1 çalışmasında (n=109) denekler; plasebo, maksimum önerilen orai uzatılmış salimli paliperidon dozu (günde bir kere 12 mg) ve bunu takiben önerilen aralığın üzerinde bir doza titrasyon (günde bir kere 18 mg) veya aynı farmakolojik ilaç sınıfından bir ilacı (günde iki kez 400 mg ketiapin) aktif kontrol olarak alacak şekilde rastgele ayrılmışlardır. Bu 10 günlük eşit etkinlik çalışmasında, birincil karşılaştırma 12 mg uzatılmış salimli paliperidon ile ketiapin arasında yapılmıştır. Her bireyin saptanan litm değerinde QTcLD’de başlangıca göre en düşük kareler ortalamasının değişikliği, 12 mg uzatılmış salimli paliperidon için (ortalama Chim 34 ng/ml), günde iki kez 400 mg ketiapin ile karşılaştırıldığında (ortalama Cma* 1183 ng/ml) 5.1 ms daha düşük bulunmuştur (%90 CI: -9.2; -0,9). Bu değer önceden belirlenmiş 10 ms olan eşit etkinlik kriterine uygundur. Her bireyin saptanan tmax değerinde QTcLD’de başlangıca göre ortalama değişiklik, 18 mg uzatılmış salimli paliperidon için (ortalama Cmax 53 ng/ml), günde iki kez 400 mg ketiapin ile karşılaştırıldığında (ortalama CII13X 1183 ng/ml)

2.3 ms daha düşük bulunmuştur (%90 CI: -6.8; 2.3).

Her bireyin saptanan tmax değerinde QTcLD’de ortalama değişiklik, eşzamanlı plasebo grubunda saptanan ortanca ltmx değerinde (karşılaştırılan aktif ilacın) QTcLD’de başlangıca göre ortalama değişiklikle karşılaştırıldığında, 12 mg uzatılmış salimli paliperidon için 1.5 ms daha yüksek (%90 CI: -3.3; 6.2) ve günde iki kez 400 mg ketiapin için 8.0 ms daha yüksek (%90 CI: 3.1; 12.9) bulunmuştur. Her bireyin saptanan ttim değerinde QTcLD’de ortalama değişiklik, eşzamanlı plasebo grubunda saptanan ortanca tnm değerinde (karşılaştırılan aktif ilacın) QTcLD’de başlangıca göre ortalama değişiklikle karşılaştırıldığında, 18 mg uzatılmış salimli paliperidon için 4.9 ms daha yiiksek (%9Ü CI: —0.5; 10.3) ve günde iki kez 400 mg ketiapin için 7.5 ms daha yüksek (%90 CI: 2.5; 12.5) bulunmuştur.

Bu çalışmaların hiçbirisinde herhangi bir zamanda deneklerde, başlangıca göre 60 milisaniyeyi geçen bir değişiklik veya 500 milisaniyeyi geçen birQTcLD görülmemiştir.

Oral uzatılmış salimli paliperidonla ilgili sabit dozlu üç etkinlik çalışmasında, standardize edilmiş bir yöntem kullanılarak belirli günlerde (beklenen Cmax sürelerini içeren) 15 zaman noktasında, kapsamlı elektrokardiyografi (ECO) Ölçümleri alınmıştır. Uzatılmış salimli paliperidon ile tedavi edilen 836 denek, oSanzapİn ite tedavi edilen 357 denek ve plasebo ile tedavi edilen 350 deneğin toplu verilerine göre herhangi bir zaman noktasında, herhangi bir

Sayfa 20/34

tedavi grubunda ortalama QTcLD artışı 5 milisaniyeyi geçmemiştir. Bu çalışmalar esnasında, uzatılmış salimli 12 mg paliperidon ve oianzapiıı gruplarının her birisinde bir denekte bir zaman noktasında 60 milisaniyeyi geçen değişiklik olmuştur (sırası ile 62 ve 110 milisaniye artışları).

XEPLION’un dört sabit dozlu etkinlik çalışmasında, deneklerin tamamında 60 milisaniyeyi geçen QTcLD değişikliği olmamış ve herhangi bir zaman noktasında 500 milisaniyeden fazla QTcLD değeri görülmemiştir. Uzun süreli nüksü önleme çalışmasında, deneklerin tamamında 60 milisaniyeyi geçen QTeLD değişikliği olmamıştır ve bir denekte 507 milisaniyelik QTcLD değeri saptanmıştır (Bazett düzeltilmiş QT aralığı [QTcB] 483 milisaniye). Bu hastada ayrıca kalp hızı 45 atım/dakika bulunmuştur.

Klinik Etkinlik

XEPLION’un şizofreninin akut tedavisinde etkililiği, şizofreni İçin DSM-IV kriterlerini karşılayan akut nüks gelişmiş yatan erişkin hastalarda yapılan kısa süreli (biri 9 haftalık ve üçü 13 haftalık) çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, sabit dozlu dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda I XEPLION’un sabit dozları, 9 haftalık çalışmada 1. , 8. ve 36. günlerde ve 13 haftalık çalışmalarda ek olarak 64, günde verilmiştir (ilk iki doz için bir haftalık aralıklarla ve daha sonra idame için 4 haftada bir).

Etkinlik, Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçekleri (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir, PANSS, pozitif semptomları, negatif semptomları, dağınık düşünceleri, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecanı ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşan valide edilmiş çok maddeli bir ölçektir. Fonksiyon, Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. PSP, sosyal olarak yararlı aktivite alanlarında kişisel ve sosyal fonksiyonu Ölçen ve klinisyenin derecelendirdiği valide edilmiş bir ölçektir: iş ve çalışma, kişisel ve sosyal ilişkiler, kendi kendine bakım ve rahatsız edici ve agresif davranışlar. Sosyal, kişisel ve kendi kendine bakım alanlarında disfonksiyonun şiddeti, bu aktiviteleri başkalarının yardımı ile ve başkalarının yardımı olmaksızın uygulamada zorluk derecesi (yok, hafif, aşikar, belirgin, şiddetli) ile ölçülür. Benzer şekilde, agresif davranışlarda disfonksiyonun şiddeti, agresif davranışların varlığı veya yokluğu (kabalık, başkalarına toplum içinde hakaret etmek, nesneleri kırmak, sözlü tehditler, fiziksel saldırı) ve bu davranışların sıklığı ile ölçülür.

XEPLION’un üç sabit dozunu (başlangıçta 150 nıg’lık deltoid enjeksiyon ve bunu takiben 25 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta veya 150 mg/4 hafta şeklinde 3 gluteai veya deltoid doz) plasebo ile karşılaştıran 13 haftalık çalışmada (tı=636), XEPUON’un Üç dozu da, PANSS toplam

Sayfa 21 / 34

puanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 100 mg/4 hafta hem de 150 mg/4 haftalık tedavi gruplan PSP puanı açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermişken, 25 mg/4 haftalık tedavi grubu üstünlük göstermemiştir. Bu bulgular, tedavi süresi boyunca etkililiği ve PANSS’de düzelmeyi desteklemektedir ve dördüncü gün kadar erken dönemde gözlenmiştir. Sekizinci günde ise 25 mg ve 150 mg’lık XEPLION gruplarında plaseboya göre anlamlı farklılık gözlenmiştir.

XEPLION’un üç sabit dozunu (50 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta ve 150 mg/4 hafta) plasebo ile karşılaştıran diğer bir 13 haftalık çalışmada (n~349), sadece 100 mg/4 haftalık XEPLION grubu, PANSS toplam puanında düzelme açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 50 mg/4 hafta, hem de 100 mg/4 hafta dozları, PSP puanını düzeltmek açısından plaseboya üstün bulunmuştur. Bu çalışmaya 150 mg’hk bir doz dahil edilmesine rağmen, bu dozu alan gönüllü sayısı, bu dozun etkililiği ile ilgili kesin sonuçlara varmak için yeterli değildir.

XEPL10N’un üç sabit dozunu (25 mg/4 hafta, 50 mg/4 hafta ve 100 mg/4 hafta) plasebo ile karşılaştıran üçüncü 13 haftalık çalışmada (ıı=513), XEPLION’uıı üç dozu da, PANSS toplam puanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, paliperidon doz grupların tamamında, PSP puanı açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlılık saptanmamıştır.

XEPLION’un iki sabit dozunu (50 mg/4 hafta ve 100 mg/4 hafta) plasebo ile karşılaştıran 9 haftalık çalışmada (n=İ97), XEPLION’un iki dozu da, PANSS toplam puanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur.

XEPL10N’un şizofrenide semptomatik kontrolü idame etmek ve şizofrenide relapsı geciktirme açısından etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 849 yaşlı olmayan erişkin gönüllüleri içeren uzun süreli çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozlu bir çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışma, 33 haftalık açık etiketli akut tedavi ve stabilizasyon fazı, randomize, plasebo kontrollü bir faz (nüks açısından gözlem yapmak üzere) ve 52 haftalık açık etiketli uzatma dönemini içermiştir. Bu çalışmada, XEPL10N dozları ayda bir defa uygulanan 25, 50, 75 ve 100 mg dozlarım içermiştir; 75 mg dozuna yalnızca 52 haftalık açık etiketli uzatmada izin verilmiştir. Hastalar, başlangıçta 9 haftalık bir geçiş dönemi sırasında esnek dozlarda (25-100 mg) XEPLION almıştır. 24 haftalık koruma dönemine girmek için hastaların PANSS skorunun <75 olması gerekmiştir. Dozlama ayarlamalarına yalnızca koruma döneminin ilk 12 haftasında izin verilmiştir. Değişken uzunlukta çift-kör faz esnasında, hastalar stabilizasyon fazında aldıkları aynı XEPL10N’un doz grubuna (ortanca

Sayfa 22 / 34

süre 171 gün [aralıklar 1 gün-407 gün]) veya plasebo grubuna (ortalama süre 105 gün [aralıklar 8 gün-441 gün] randomize olarak ayrılmıştır. Toplam 410 stabilize hasta, şizofreni semptomlarında nüks oluşana kadar, XEPUON veya plasebo gruplarına randomize olarak ayrılmıştır, Nüks, aşağıdakilerden birinin veya daha fazlasının ilk olarak ortaya çıkma zamanı olarak tanımlanmıştır. Bunlar; psikiyatrik hospitalizasyon, iki ardışık değerlendirmede toplam PANSS puanında >%25 artış (başlangıç puanı >40 ise) veya 10 puanlık artış (başlangıç puanı <40 ise), kasıtlı olarak kendi kendini yaralamak, saldırgan davranış, intihar/öldürmeye eğilimli düşünceler veya PANSS maddelerinin P1 (Delüzyonlar), P2 (kavramsal disorganizasyon), P3 (Halüsinasyonla ilgili davranış), P6 (Şüphecilik/perseküsyon), P7 (Düşmanlık) veya G8 (işbirliği yapamama) ardışık iki değerlendirmesinde puanın >5 (maksimum başlangıç puanı <3 ise) veya >6 (maksimum başlangıç puanı 4 ise) olmasıdır. Primer etkinlik değişkeni, nükse kadar geçen süre olmuştur. Daha önceden planlanmış bir ara analiz (68 nüks olayı yaşandıktan sonra), nükse kadar geçen sürenin, XEPLION ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla anlamlı derecede daha uzun olduğunu göstermiştir (Şekil 1) ve etkililiğin devam ettiği gösterildiğinden çalışma erken sonlandırılmıştır.

Şekil 1. Zamana karşı niiksü kıyaslayan Kaplan-Meler Grafiği - Ara Analizi (Tedaviyi amaçlayan analiz seri)

Randomizasyondan beri geçen süre (gün)

Çalışmanın sonlaııdırıldığı tarihe kadar tüm verileri içeren nihai verilere dayanılarak yapılan analizin sonucu, ara verilere dayalı birincil etkililik analizinin sonucu ile tutarlıdır.

Popülasyon alt gruplarının incelenmesi, cinsiyet, yaş veya ırk temel alınarak tedaviye yanıt açısından klinik olarak anlamlı fark göstermemiştir,

5.2.Farmukokinetik özellikler Genel Özellikler

Emiüm:

Sudaki çözünürlüğünün aşırı düşük olmasına bağlı olarak paliperidon palmitat, intramüsküier enjeksiyondan sonra paliperidona hidroliz olmadan önce yavaşça çözünür ve sistemik dolaşıma absorbe olur. Tek bir intramüsküier enjeksiyonu takiben paliperidonun plazma konsantrasyonları, 13 günlük ortalama tIt!aX süresi içinde yavaş yavaş yükselerek maksimum plazma konsantrasyonlarına yükselir. ilacm salınması, birinci gün kadar erken bir zamanda başlar ve 126 gün kadar sürer.

Deltoid kas içine tek doz intramüsküier enjeksiyonunu takiben (25 mg-150 mg), gluteai kas içine enjeksiyonla karşılaştırıldığında ortalama olarak %28 daha yüksek bir C„ms gözlenmiştir.

1. günde 150 mg ve 8. günde 100 mg’m iki başlangıç deltoid intramüsküier enjeksiyonu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılmasına yardımcı olur, XEPLION’un salım profili ve doz rejimi, terapötik konsantrasyonların devam etmesini sağlamaktadır. 100 mg’hk XEPLION dozu için ortalama kararlı durum doruk noktası: iki dalga arasındaki çukur oranı, gluteai uygulamayı takiben 1.8 ve deltoid uygulamayı takiben 2.2 olmuştur. 25 mg-150 mg’hk doz aralığında XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun görünen ortalama yarılanma Ömrü 25 ile 49 gün arasında değişmiştir.

Paliperidon palmitat uygulamasını takiben paliperidonun {+) ve {-) enantiyomerleri birbirine dönüşür ve yaklaşık olarak 1.6-1.8’lik bir EAA {+)/(-) oranına ulaşır.

Dağılım:

Popülasyon analizine göre paliperidonun görünen dağılım hacmi 391 litredir. Rasemik paliperidon plazma proteinine %74 oranında bağlanır,

B i votran s formasyon:

1 mg hızlı salimli i4C-paliperidonun tek bir oral dozunun uygulanmasından 1 hafta sonra, dozun %59’u idrarla değişmeden atılmıştır. Bu durum, paliperidonun karaciğerde ileri derecede metabolize olmadığım göstermektedir. Hiçbirisi verilen dozun %6.5’inden fazlasını kapsamayan in vivo dört metabolik yolak tanımlanmıştır: dealkilasyon, hidroksilasyon,

Sayfa 24 / 34

de hidrojen as yon ve benzisoksazoltin bölünmesi, In vitro çalışmalar, paliperidon metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4’ün rol oynadığını göstermesine rağmen, paliperidonun metabolizmasında in vivo olarak bu izoenzimierin Önemli bir rol oynadığına dair bir kanıt yoktur. Popülasyon farmakokinetik analizleri, oral paliperidonun uygulanmasından sonra paliperidonun görünen klerensinde CYP2D6 substratlurının hızlı metabolize edicileri ite yavaş metabolize edicileri arasında ayırt edilebilir fark göstermemiştir, İnsan karaciğer mikrozomiarında yapılan in vitro çalışmalar, paliperidonun, CYPIA2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5’i içeren sitokrom P45Ü izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde İnhibe etmediğini göstermiştir.

In vitro çalışmalar, paliperidonun bir P-gp substratı olduğunu ve yüksek konsantrasyonlarda P-gp’nin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. In vivo veriler yoktur ve klinik ilişki bilinmemektedir.

Eliminasyon:

1 mg hızlı salimli l4C-palİperidonuıı tek bir oral doz uygulanması ile verilen radyoaktivitenin yaklaşık %80’i idrarda ve %31 ’İ feçeste bulunmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

XEPLION uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyet i, 25 mg-150 mg’hk doz aralığının üzerinde dozla orantılı olmuştur ve 50 mg’ı aşan dozlarda C„ı3X için dozla-orantıdan düşüktür.

Uzun etkili paliperidon palmitat enjeksiyonu ile oral uzatılmış salimli paliperidonun karşılaştırılması

XEPLION, paliperidonu ayda bir uygulamak üzere tasarlanmıştır. Uzatılmış salimli oral paliperidon ise günde bir kere uygulanır. Şekil 2, Önerilen başlangıç rejimi kullanılarak XEPLION uygulamasını takiben 5 hafta süre ile paliperidonun ortanca farmakokinetik profilini, oral uzatılmış salimli tablet (6 mg veya 12 mg) uygulaması ile karşılaştırmalı olarak sunmaktadır. XEPL10N’un başlangıç rejimi (1. güıı/8. günde deltoid kas içine 150 mg/100 mg), tedaviyi oral destek kullanmakstzııı başlatırken kararlı durum paliperidon konsantrasyonlarına hızla ulaşmak üzere tasarlanmıştır.

Zammı (gün)

Şekil 2. Ora! uzatılmış salimli tabletin (6 mg veya 12 mg) günlük uygulaması ile karşılaştırmalı olarak önerilen başlangıç rejimi kullanılarak (l.gün/S.günde deltoid kas içine 150 mg/100 mg paliperidona eşdeğer paliperidon palmitat ile başlangıç) XEPL10N’un uygulamasını takiben 5 hafta süre ile paliperidon İçin ortalama farmakokinetik profillerini takiben ortalama plazma konsantrasyonu-zaman profilleri.

Genel olarak, XEFLİON ile gözlenen genel başlangıç plazma düzeyleri, 6 mg-12 mg uzatılmış salimli oral paliperidon ile gözlenen maruziyet sınırları içinde bulunmuştur. XEPLIÛN başlangıç rejiminin kullanılması, en düşük değerlerin görüldüğü doz öncesi günlerde bile {8. gün ve 36. gün) hastaların, 6 mg-12 mg uzatılmış salimli oral paliperidonun bu maruziyet penceresinde kalmalarını sağlamıştır. XEPLION uygulamasını takiben paliperidon farmakokinetiği için gönüllüler arasında değişkenlik, uzatılmış salimli oral paliperidon tabletlerinde belirlenen değişkenliğe göre daha az bulunmuştur. İki ürün arasındaki ortanca farmakokinetik profillerindeki fark nedeni ile farmakokinetik özelliklerini direkt olarak karşılaştırılırken dikkatli olmak gerekir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciüer yetmezliği:

Paliperidon, karaciğerde yaygm şekilde metabolize edilmemektedir. XEPLION, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf B) hastalarda oral paliperidon ile yapılan bir çalışmada, serbest paliperidonun plazma konsantrasyonu, sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda XEPLION dozu azaltılmalıdır. XE PLİ ON’un, orta veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4,2). Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan deneklerde, tek bir oral 3 mg uzatılmış salimli tablet paliperidon dozunun dağılımı incelenmiştir. Paliperidon elimİnasyonu, azalan kreatinin klerensi ile birlikte azalmıştır. Paliperidonun toplam klerensi, bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalar arasında hafif böbrek yetmezliğinde (CrCI =50 - <80 ml/dak) ortalama %32, orta böbrek yetmezliğinde (CrCI= 30 - <50 ml/dak) ortalama %64 ve ağır böbrek yetmezliğinde (CrCl=10 - <30 ml/dak) ortalama %7I azalmıştır. Bu durum sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, maruziyelte (EAA;r!f) sırası ile 1.5, 2.6 ve 4.8 kat ortalama artışa denk düşer. Hafif böbrek yetmezliği olan deneklerde XEPL!ON İle sınırlı sayıda gözleme ve farmakokinetik simülasyonlara göre, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen XEPLION başlangıç dozu tedavinin birinci gününde 100 mg’iık doz ve bir hafta sonra 75 mg’dır (her ikisi de deltoid kas İçine uygulanır); daha sonra ayda bir (4 haftada bir) deltoid veya gluteai kas İçine hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 50 mg’lık enjeksiyonlarla devam edilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaslılarda:

Sadece yaşa bağlı dozaj ayarlaması önerilmez. Ancak, kreatinin klerensinde yaşla ilgili azalma nedeni ile doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4.2).

Irk:

Oral paliperidon ile yapılan çalışmaların popülasyon farmakokinetiği analiz verileri, XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılıkların kanıtım göstermemiştir.

Cinsiyet:

Erkekler ve kadınlar arasında klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Sinara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimleri kullanılan in vitro çalışmalar temel alınarak, paliperidon CYPİA2 için bir substrat değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiğİne bir etkisi olmamalıdır. Bu in vitro bulgularla uyumlu olarak popülasyon farmakokinetik değerlendirmesi, sigara kullananlar ile kullanmayanlar arasında herhangi bir fark ortaya koymamıştır.

5.3.Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji

Oral uygulanan paliperidonun yanı sıra, dopamin D2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi intramüsküier olarak uygulanan paliperidon palmitat tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmalarında serum prolaktin düzeylerini yükseltmiştir.

Adolesanlar için mg/m2 bazında önerilen günde 12 mg’lık maksimum insan ora! dozunun 0,12, 0,5 ve 1,8 katı olan günde 0,16, 0,63 ve 2,5 mg/kg’iık ora! paliperidon dozlarıyla sıçanlarda yapılan 7 haftalık juvenil toksisitesi çalışmasında gelişim, cinsel olgunlaşma ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir. Günde 2,5 mg/kg’a kadar olan ora! dozlar, 2,5 mg/kg/gün ile tedavi edilen dişi sıçanlarda öğrenme ve hafıza üzerine etkiler dışında erkek ve dişilerde nörodavranışsa! gelişimi olumsuz etkilememiştir. Bu etki tedavi bırakıldıktan sonra gözlemlenmemiştir.

Günde 0,31, 1,25 ve 5 mg/kg dozlarında orai risperidonla (geniş ölçüde paliperidona dönüştürülmüştür) tedavi edilen juvenil köpeklerle yapılan 40 haftalık bir çalışmada cinsel olgunlaşma günde 0,31 ve 1,25 mg/kg dozlarında olumsuz olarak etkilenmemiştir. Uzun kemik gelişimi günde 0,31 mg/kg dozunda etkilenmemiştir; etkiler günde 1,25 ve 5 mg/kg dozlarında gözlenmiştir,

Kars i noj en is i te

İntramüsküier olarak enjekte edilen paliperidon paimitatm karsinojenik potansiyeli sıçanlarda değerlendirilmiştir. 10, 30 ve 60 mg/kg/ay’lık dozlarda dişi sıçanlarda meme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Erkek sıçanlarda, XEPLION’un mg/kg esas alınarak 150 mg’iık maksimum önerilen insan dozunun 1.2 ve 2.2 katı olan 30 ve 60 mg/kg/ay’lık dozlarda meme bezi adenomları ve karsinomlarında istatistikse! olarak anlamlı bir artış görülmüştür.

Risperidonun aktif bir melaboliti olan oral paliperidonun karsinojenik potansiyeli, farelerde ve sıçanlarda yürütülen risperidon çalışmalarına göre değerlendirilmiştir, Risperidon, farelere 18 ay süre ile ve sıçanlara 25 ay süre ile 10 mg/kg/gün şeklinde uygulanmıştır Hipofiz bezi adenomları, endokrin pankreas adenomları ve meme bezi adenokarsinomiarında istatistiksel olarak anlamlı artışlar olmuştur. Diğer antipsikotik ilaçların kronik olarak uygulanmasından sonra, kemirgenlerde meme, hipofiz ve endokrin pankreas tümörlerinde bir artış saptanmış ve bu artışın uzatılmış dopamin D; antagonizmasma bağlı olduğu düşünülmüştür. Kemirgenlerde bu tümör bulgularının insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

Mutajenisite

Ames ters mutasyon testinde, fare lenfoma tayininde ve sıçan mikronükleus testinde paliperidonun mutajenik potansiyeli ile ilgili bulgu saptanmamıştır. Paliperidon palmitat, Ames ters mutasyon testinde veya fare lenfoma tayininde genotoksik özellikler göstermemiştir.

Fertilitede bozukluk

Oral paliperidon tedavisi, prolaktin- ve santral sinir sistemi- aracılı etkiler ile sonuçlanmış olmasına rağmen, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Maternal olarak toksik bir dozda, dişi sıçanların canlı embriyo sayısında hafif bir düşüş göstermiştir.