5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif Serotonin Re-uptake inhibitörleri ATC kodu: N06AB05

Etki mekanizması:

Paroksetin, güçlü ve selektif bir 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) geri alım inhibitörüdür.
Antidepresan etkisinin, Obsesif Kompülsif Bozukluk (OKB) tedavisindeki ve panik bozukluk tedavisindeki etkisinin, beyin nöronlarındaki serotoninin geri alımına uyguladığı spesifik inhibisyonla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Paroksetinin kimyasal açıdan trisiklik, tetrasiklik ve mevcut diğer antidepresanlarla ilgisi yoktur.

Paroksetinin muskarinik kolineıjik reseptör afınitesi düşüktür. Hayvan deneyleri sadece zayıf antikolineıjik özelliklerine işaret eder.

Bu selektif etkiye göre in vitro çalışmalar trisiklik antidepresanlardan farklı olarak paroksetinin alfaı, alfa2, beta-adrenoseptör, dopamin (D2), 5-HTı benzeri , 5-HTt ve histamin (Hı) reseptörlerine afınitesinin az olduğunu göstermiştir. Bu in vitro çalışmalarda post-sinaptık reseptörlerde etkileşme olmaması, in vivo çalışmalarda MSS depresan ve hipotansif özelliklerinin olmaması ile de desteklenmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Paroksetin psikomotor fonksiyonları bozmaz, etanolün depresan etkisini artırmaz. Paroksetin, önceden monoaminooksidaz (MAO) inhibitörleri veya triptofan verilen hayvanlara uygulandığında diğer seçici 5-HT geri alım inhibitörleri gibi aşırı 5-HT reseptör stimulasyonuna bağlı semptomlara sebep olur.

Paroksetinin, 5-HT geri alimim inhıbe etmek için gerekli olanın üzerindeki dozlarda zayıf aktivasyon gösterdiği, davranışsal ve EEG çalışmalarında görülmüştür. Aktivasyon özellikleri ‘amfetamin benzeri’ tabiatta değildir. Hayvan çalışmaları, paroksetinin kardiyovasküler sistemde iyi tolere edildiğini göstermiştir.

Paroksetin sağlıklı kişilere uygulandığında kan basıncı, kalp hızı ve EKG’de klinik olarak belirgin değişiklikler göstermemiştir.

Çalışmalar, noradrenalin geri alimim inhibe eden diğer antidepresanlardan farklı olarak paroksetinin, guanetidinin antihipertansif etkisini daha düşük oranda inhibe ettiğini göstermektedir.

Paroksetinin ilk metabolitleri, hızla gerçekleşen oksidasyon ve metilasyon reaksiyonları sonucu oluşan polar ve konjuge ürünlerdir. Rölatif farmakolojik aktivite eksiklikleri nedeniyle XETANOR’in terapötik etkisine katkıları mümkün değildir.

Paroksetin ile uzun süreli tedavi, antidepresan etkinin en az bir yıl kadar devanı ettiğini göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Paroksetin oral yolla alındıktan sonra iyi emilir ve ilk geçiş metabolizmasına maruz kalır. İlk geçiş metabolizmasından ötürü sistemik dolaşıma ulaşan paroksetin miktarı gastrointestinal kanalda emilen miktardan daha azdır. Daha yüksek tek dozlar ve çoklu dozlama ile vücudun maruz kaldığı yük arttıkça ilk geçiş etkisi kısmi olarak doyurulur ve plazma klerensi azalır.

Dağılım:

Paroksetin dokulara yaygın olarak dağılır ve farmakokinetik hesaplamaların gösterdiğine göre vücuttaki paroksetinin sadece %Ti plazmada bulunur. Terapötik konsantrasyonlarda plazmada mevcut paroksetinin yaklaşık %95’i proteine bağlıdır. Paroksetin plazma konsantrasyonlarıyla klinik etki (advers etkiler ve etkililik) arasında ilişki bulunmamıştır. İnsan sütüne ve laboratuvar hayvanlarının fetüslerine geçişi küçük miktarlarda gerçekleşir.

Bivotransformasvon:

Paroksetinin başlıca metabolitleri hızla atılan polar ve konjüge oksidasyon ve metilasyon ürünleridir. Bunların farmakolojik aktıvitesi olmadığından, paroksetinin terapötik etkilerine katkıda bulundukları söylenemez. Metabolizma paroksetinin nöronal 5-HT geri alımı üzerindeki seçici etkisini bozmak.

Eliminasvon:

İdrarla dozun %2’sinden azı değişmeden, %64’ü metabolitleri şeklinde atılır.

Feçesten atılan dozun %36’sı safra yolu iledir ki, fekal atılım içinde değişmemiş paroksetin dozun % Tinden azdır.

Böylece paroksetinin eliminasyonunun hemen hemen tamamı metabolizma ile olur.
Metabolik itrah iki fazlıdır; başlangıçta ilk geçiş metabolizmasının sonucunda ve daha sonra paroksetinin sistemik eliminasyonu ile kontrol edilir. Eliminasyon yarı ömrü değişken olmakla birlikte genelde yaklaşık 1 gündür.

Doğrusal lık/dogrusal olmayan durum:

Paroksetinin plazma konsantrasyonları emi lime bağlı olarak orantısız olarak artmaktadır, bu nedenle farmakokinetik parametreler sabit değildir ve doğrusal olmayan kinetik gösterir.
Tedaviye başladıktan sonra 7-14 gün içerisinde sistemik dolaşımda kararlı durum seviyelerine ulaşılır ve uzun süreli tedavi sırasında farmakokinetikte değişme görülmez.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Yaslılar ve Böbrek/Karaciger Yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rhesus maymunlarında ve albino sıçanlarda toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Her ikisinde de metabolik yol insanlardaki ile aynıdır. Trisiklik antidepresanlar dahil lipofilik aminlerden beklendiği gibi, sıçanlarda fosfolipidoz gelişmiştir.

Önerilen klinik dozların 6 katı fazlası ile 1 yıla kadar yapılan çalışmalarda primatlarda fosfolipidoz gözlenmemiştir.

Karsinogenez: Fare ve sıçanlarda yapılan 2 yıllık çalışmalarda paroksetin tümörojenik etki göstermemiştir.

Genotoksisite: In vitro ve in vivo testlerde genotoksisite gözlenmemiştir.