5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Drospirenon ve östrojen ATC kodu: G03AA12

Kombine oral kontraseptiflerin kontraseptif etkisi ovülasyon inhibisyonu ve servikal salgıdaki değişiklikler gibi birçok faktörün etkileşmesi ile ortaya çıkar. Kombine oral kontraseptiflerin gebeliğe karşı korumanın yanısıra, bazı olumsuz yönleri olmakla beraber (bkz. Uyarılar, Yan etkiler) doğum kontrol yöntemine karar vermede yararlı olabilecek birçok olumlu özellikleri de vardır. Sikluslar daha düzenli, kanamalar sıklıkla daha az ağrılı ve hafiftir. Kanamaların hafifliği, demir yetmezliği oluşmasında azalmaya yol açar. Drospirenon kontrasepsiyon dışında da bazı yararlar sağlar. Antimineralokortikoid özelliği sayesinde, sıvı tutulması nedeniyle ortaya çıkan kilo artışını ve diğer belirtileri engeller. Estrogen’in yol açtığı sodyum tutulmasını önleyerek, iyi bir toleransa ve premenstrüel sendrom üzerinde olumlu etkilere yol açar.

Kısaltılmış hormonsuz dönemi ile YAZZ 24+4 film kaplı tabletler, PMDD konusunda incelenmiştir. PMDD (Premenstrual Dysphoric Disorder), PMS’nin (Prementrual semptom) daha ciddi biçimidir. 500’den çok kadının katıldığı plasebo kontrollü iki Faz III çalışmada YAZZ 24+4 film kaplı tabletler PMDD semptomlarının hafifletilmesinde klinik üstünlük göstermiştir. Drospirenon, etinilestradiol ile birlikte HDL’de artışa yol açarak lipid profilini olumlu etkiler. Antiandrogenik etkisi sayesinde deri üzerinde olumlu etkilere ve akne lezyonlarında ve deri yağlanmasında azalmaya yol açar. Ek olarak, drospirenon etinilestradiol’e bağlı seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) artışını, dolayısıyla endogen androgenlerin bağlanması ve inaktive edilmesini engellemez.

Orta derecede akne vulgarisi olan kadınların tedavisinde etkinliğinin ve güvenliliğinin incelendiği iki çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmada YAZZ 24+4 film kaplı tabletler tüm birincil etkinlik parametrelerinde (inflamatuvar lezyon, noninflamatuvar lezyon, total lezyon sayısı, ve ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment) skalasına göre ’temiz’ veya ’tama yakın temiz’ olarak sonuç veren hasta oranı ve sayısında) ve ikincil etkinlik parametrelerinde akneye karşı klinik ve istatistiksel olarak anlamlı etki göstermiştir.

Drospirenon’un androgenik, estrogenik, glukokortikoid ve antiglukokortikoid etkinliği yoktur. Bu durum antimineralokortikoid ve antiandrogenik özellikleri ile, drospirenon’un biyokimyasal ve farmakolojik profilinin doğal progesterona benzemesini sağlar. Bunların dışında, endometriyum ile yumurtalık kanserlerinde azalma gösterilmiştir. Ayrıca, daha yüksek dozlu kombine oral kontraseptiflerin (0.05 mg etinilestradiol) memenin fibrokistik tümörlerinde, yumurtalık kistlerinde, pelvik inflamatuvar hastalık ve ektopik gebelik sıklıklarında azalma sağladığı gösterilmiştir. Düşük doz kombine oral kontraseptiflerde de bu özelliğin geçerliliği henüz tam olarak saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Drospirenon

Genel özellikler

Emilim:

Oral olarak alınan drospirenon hızla ve hemen hemen tamamen emilir. Tek alımını takiben yaklaşık 1-2 saat sonra yaklaşık 35 ng/ml olan en yüksek etkin madde düzeyine ulaşılır. Biyoyararlılığı yaklaşık % 76-85’dir. Midenin boş olması ile karşılaştırıldığında gıda alımının drospirenon’un biyoyararlılığı üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Oral olarak alındıktan sonra serum drospirenon düzeyleri 1,6 ± 0,7 saat ve 27,0 ± 7,5 saat olmak üzere iki fazlı yarılanma ömrü ile azalırlar. Drospirenon serum albuminine bağlanır, SHBG’e (seks hormonu bağlayıcı globulin) ya da CBG’ye (kortikoid bağlayıcı globulin) bağlanmaz. Toplam serum konsantrasyonun yalnızca % 3-5’i bağlanmamış halde bulunur. SHBG’nin etinilestradiol’e bağlı artışı drospirenon’un serum protein bağlanmasını etkilemez. Drospirenon’un ortalama dağılım hacmi 3.7 ± 1.2 l/kg’dır.

B iyotransformasyon:

Oral olarak alınan drospirenon tam olarak metabolizasyona uğrar. Plazmada bulunan ana metabolitleri drospirenon’un lakton halkasının açılmasıyla oluşan asit formu ve 4,5-dihidro-drospirenon-3-sülfattır. Drospirenon, düşük oranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize

edilir ve bu enzim ile birlikte sitokrom P450 1A1, sitokrom P450 2C9 ve sitokrom P450 2C19 enzimlerini in vitro olarak inhibe etme özelliği göstermiştir.

Eliminasyon:

Plazmadan klerens hızı yaklaşık 1.5 + 0.2 ml/dak/kg’dır. Drospirenonun sadece eser miktarı değişmemiş olarak atılır. Metabolitler feçes ve idrar ile 1.2 : 1.4 oranıyla atılır. Metabolitlerin idrar ve feçes ile atılım yarı ömürleri yaklaşık 40 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Drospirenon doğrusal farmakokinetik gösterir.

Kararlı durum koşulları:

Bir tedavi siklusu boyunca, drospirenon’un maksimum kararlı durum konsantrasyonları olan yaklaşık 60 ng/ml’ye tedavinin 7 ile 14. günleri arasında ulaşılır. Serum drospirenon seviyeleri, terminal yarılanma ömrü ve doz aralığının oranı sonucu yaklaşık 2 ila 3 olan bir faktör ile çoğalır. Tedavi siklusları süresince drospirenon düzeylerinde 1. ve 6. sikluslar arası birikim gözlenmiştir, takip eden dönemde birikim izlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Hafif düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) olan kadınlar ile böbrek fonksiyonları normal olan (kreatinin klerensi>80 ml/dak) kadınların kararlı durum serum drospirenon düzeyleri karşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir. Orta derecede böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-50 ml/dak) olan kadınların serum drospirenon düzeyleri böbrek fonksiyonu normal olan kadınlar ile karşılaştırıldığında %37 daha yüksek bulunmuştur. Drospirenon tedavisi tüm gruplar tarafından iyi tolere edilmiştir. Drospirenon tedavisi serum potasyum konsantrasyonu üzerine klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Karaciğer yetmezliği: Orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda (Child-Pugh B) ve hepatik fonksiyonu normal olan kadınlarda ortalama serum drospirenon zaman-konsantrasyon profilleri emilim/dağılım fazları süresince benzer Cmaks değerleri elde edilerek karşılaştırılabilir bulunmuştur. Orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde terminal dispozisyon fazı sürecinde serum drospirenon konsantrasyonlarındaki düşüş normal hepatik fonksiyona sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında 1.8 kat daha büyük bulunmuştur. görünen oral klerens (CL/f) orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde normal hepatik fonksiyona sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında %50 azalmıştır. normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerle karşılaştırıldığında Orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde gözlenen drospirenon klerensindeki azalma her iki grupta serum potasyum konsantrasyonlarında belirgin bir farklılık yaratmamıştır. Diabet varlığı ve spironolakton tedavisi (hastanın hiperkalemi eğilimini artıran iki durum) de serum potasyum düzeylerini normal sınırın üzerine çıkarmamıştır. Sonuç olarak drospirenonun hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B) iyi tolere edildiği söylenebilir. Etnik gruplar : Etnik faktörlerin Drospirenon ve etinil estradiolün farmakokinetikleri üzerine etkileri genç, sağlıklı beyaz ve Japon kadınlarda tek ve yinelenen günlük oral uygulama sonrası araştırılmıştır. Sonuçlar Japon ve beyaz kadınlar arasındaki etnik farklılıkların drospirenon ve etinilestradiol’ün farmakokinetikleri üzerine klinik olarak anlamlı etkisi olmadığını göstermiştir.

Etinilestradiol

Genel özellikler

Emilim:

Oral olarak alınan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. En yüksek plazma düzeyleri olan yaklaşık 88 - 100 pg/ml’ye tek oral alımdan 1-2 saat sonra ulaşılır. Karaciğerden ilk geçiş etkisi ve presistemik konjugasyon sonucu mutlak biyoyararlılığı yaklaşık % 60 kadardır. Etinilestradiol’ün gıda ile birlikte alınmasının incelendiği bireylerin % 25 kadarında biyoyararlanımının azaldığı gözlenmiştir.

Dağılım:

Etinilestradiol serumdan iki fazla yaklaşık 24 saatlik bir yarılanma ömrü ile elimine olur. Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifik olarak (yaklaşık % 98,5) bağlanır ve SHBG serum konsantrasyonlarında bir artışa neden olur. Dağılım hacmi yaklaşık 5 l/kg olarak bildirilmiştir.

B iyotransformasyon:

Etinilestradiol ince bağırsak mukozası ve karaciğerde presistemik konjugasyona uğrar ve esas olarak aromatik hidroksilasyon ile metabolize olur. Etinilestradiol, öncelikle aromatik hidroksilasyon ile metabolize olur, ancak bir çok farklı hidroksillenmiş ve metillenmiş metabolitler oluşur ve bunlar, serbest metabolitler ve glukronid ve sülfat konjugatları şeklinde bulunurlar. Etinilestradiol’ün metabolik klerens oranı yaklaşık 5 ml/dak/kg’dır.

Eliminasyon:

Etinilestradiol değişmemiş olarak atılmaz. Yaklaşık 1 günlük yarılanma ömrü olan metabolitler halinde böbrek ve safradan 4:6 oranında atılır. Metabolit atılım yarılanma ömrü yaklaşık 1 gündür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Etinilestradiol doğrusal farmakokinetik gösterir.

Kararlı durum koşulları:

Kararlı durum koşullarına tedavi siklusunun ikinci yarısında ulaşılır ve serum etinilestradiol seviyeleri yaklaşık 1,4 - 2,1 gibi bir faktörle çoğalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinogenik potansiyel ve üreme toksikolojisi üzerine yapılan geleneksel çalışmalarda insanlar üzerinde beklenmedik bir risk gösteren bir etki gözlenmemiştir. Bununla beraber, seks steroidlerinin belirli hormon-bağımlı dokuların ve tümörlerin gelişimini artırabileceği unutulmamalıdır.