İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

FOLFIRI ile kombine olarak kullanılan ZALTRAPTn güvenliliği, 611’i her iki haftada bir ZALTRAP 4 mg/kg (bir siklus) ve 605 ’i plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilmiş olan, öncedenmetastatik kolorektal kanser tedavisi görmüş 1216 hastada, bir faz III çalışması iledeğerlendirilmiştir. Hastalar, 9 siklus (medyan) ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi almıştır.

Plasebo/FOLFIRI tedavisine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için en az %2 daha yüksek insidansla bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (tüm dereceler, >%20 insidans)azalan sıklıkla; lökopeni, diyare, nötropeni, proteinüri, yüksek aspartat aminotransferaz(AST), stomatit, yorgunluk, trombositopeni, yüksek alanin aminotransferaz (ALT),hipertansiyon, kilo kaybı, iştah azalması, burun kanaması, karın ağrısı, disfoni, serumkreatininde artış ve baş ağrısıdır (Bkz. Advers reaksiyonların özeti).

Plasebo/FOLFIRI tedavisi ile karşılaştırıldığında ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için en az %2 daha yüksek insidansla bildirilen en yaygın derece 3-4 reaksiyonlar (>%5 insidans)azalan sıklıkla; nötropeni, diyare, hipertansiyon, lökopeni, stomatit, yorgunluk, proteinüri vehalsizliktir (Bkz. Advers reaksiyonların özeti)

ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların >%l’inde görülen, ilacın kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık advers reaksiyonlar; hipertansiyon (%2.3) dahil vaskülerbozukluklar (%3.8), enfeksiyonlar (%3.4), halsizlik/yörgünlük (%1.6, %2.1), diyare (%2.3),dehidrasyon (%1), stomatit (%1.1), nötropeni (% 1.1), proteinüri (%1.5) ve pulmonerembolidir (%1.1).

Advers reaksiyonların özeti

Plasebo/FOLFIRI tedavisi alan hastalarla karşılaştırıldığında, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri Tablol’de MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Tablo l’dekiadvers reaksiyonlar; MCRC çalışmasında, bu eşiği karşılamayan fakat anti-VEGF sınıfı iletutarlı ve aflibersept ile yapılan herhangi bir çalışmada görülmüş olanları da kapsayan,plasebo tedavi grubuna kıyasla aflibersept tedavi grubunda >%2 daha yüksek insidansa (tümdereceler) sahip advers klinik reaksiyonlar ya da laboratuvar anormallikleri olaraktanımlanmıştır. Advers reaksiyonların yoğunluğu NCI CTC versiyon 3.0’a (derece >3 =

G>3) göre derecelendirilmiştir. Tedavide aşağıdaki advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık derecelerinde gözlenmiş ve raporlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içindeadvers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1. MCRC çalışmasında ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

diğer çalışmalarda PRES bildirilmiştir.

Pivot MCRC çalışmasında, hastaların >%20’ sinde anemi, bulantı, kusma, kabızlık, al öpesi, artmış alkalin fosfataz ve hiperbilirubinemi meydana gelmiştir. Bunlar, gruplar arasındakarşılaştırılabilir düzeydedir ve gruplar arasındaki fark ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için>% 2 insidans seviyesini aşmamıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Kanama

ZALTRAP ile tedavi edilen hastalar, şiddetli ve bazen ölümcül olabilen kanama olayları da dahil olmak üzere, daha yüksek bir kanama riski altındadır. MCRC hastaları ile yapılanpivot çalışmada, plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %19,0’unda veZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %37,8’inde kanama/hemoraji (tümderecelerde) epizotları bildirilmiştir. Kanamanın en yaygın olarak bildirilen şekli,ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %27,7’sinde meydana gelen minör (derece1-2) burun kanaması olmuştur. GI kanama, hematüri ve post-prosedürel kanama da dahilderece 3-4 kanamalar; plasebo/FOLFIRI tedavisi alan hastaların %1,7’sine kıyaslaZALTRAP/FOLFIRI tedavisi alan hastaların % 2,9’unda bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda,ZALTRAP alan hastalarda ölümcül olayları da içeren şiddetli intrakranival kanama veakciğer kanaması/hemoptizi meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal perforasyon

ZALTRAPTa tedavi edilen hastalarda, ölümcül GI perforasyonu da içeren GI perforasyon bildirilmiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi iletedavi edilen 611 hastanın 3’ünde (% 0,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 605hastanın 3’ünde (% 0,5) GI perforasyon (tüm dereceler) bildirilmiştir. Derece 3-4 GIperforasyon olayları ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3 hastanın tümünde(%0,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 hastada (% 0,3) meydana gelmiştir.Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseripopülasyonları) , GI perforasyon (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilenhastalar için %0,8 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,3 olmuştur. Derece 3-4 GIperforasyon olayları ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %0,8’inde ve plasebo ile tedaviedilen hastaların %0,2’sinde meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Fistiil oluşumu

ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda GI ve GI dışı bölgeleri kapsayan fıstül oluşumu meydana gelmiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimiile tedavi edilen 611 hastanın 9’unda (%1,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen605 hastanın 3’ünde (%0,5) fıstüller (anal, bağırsak-mesane, bağırsak-cilt, kolovajinal,intestinal bölgelerde) bildirilmiştir. ZALTRAPTa tedavi edilen 2 hastada (%0,3) ve plaseboile tedavi edilen 1 hastada (%0,2) derece 3 GI fıstül oluşumu meydana gelmiştir. Faz III,plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseripopülasyonları), fıstül (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için%1,1 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,2 olmuştur. Derece 3-4 fıstüllerZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %0,2’sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların%0,1’inde meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hipertansiyon

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %41,2’sinde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %10,7’sindehipertansiyon (tüm dereceler) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi alan hastalarda,artmış derece 3-4 hipertansiyon (hipertansiyon ve bir esansiyel hipertansiyon vakası dahil)riski gözlenmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde veZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %19,l’inde derece 3 hipertansiyon(birden fazla tıbbi ürün ile tedavi gerektiren) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi iletedavi edilen 1 (%0,2) hastada derece 4 hipertansiyon (hipertansif kriz) bildirilmiştir.ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen ve derece 3-4 hipertansiyon geliştiren buhastaların %54’ünde hipertansiyon tedavinin ilk iki siklusunda başlamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombotik ve embolik olaylar Arteriyel tromboembolik olaylar

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %2,6’sında ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde ATE(geçici iskemik atak, serebrovasküler olay, anjina pektoris, intrakardiyak trombüs, miyokardenfarktüsü, arteriyel emboli ve iskemik kolit dahil) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen 11 (%1,8) hastada ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3(%0,5) hastada derece 3-4 olaylar meydana gelmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinikçalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları), ATE (tüm dereceler)insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için % 2,3 ve plasebo ile tedavi edilen hastalariçin %1,7 olmuştur. Derece 3-4 ATE, ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %1,7’sinde veplasebo ile tedavi edilen hastaların %1,0’ında görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Venöz tromboembolik olaylar

Venöz tromboembolik olaylar (VTE), derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboliyi içermektedir. MCRC hastalan ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi iletedavi edilen hastaların %9,3’ünde ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann%7,3’ünde tüm derecelerde VTE görülmüştür. Derece 3-4 VTE, ZALTRAP/FOLFIRI rejimiile tedavi edilen hastalann %7,9’unda ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann%6,3’ünde görülmüştür. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %4,6’sındave plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %3,5’inde pulmoner emboli meydanagelmiştir. Faz III plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğerkanseri popülasyonları) VTE insidansı (tüm derecelerde) ZALTRAP ile tedavi edilenhastalarda ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %7.1 bulunmuştur.

Proteiniiri

MCRC hastalan ile yapılan pivot çalışmada, plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalann %40,7’sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalann %62,2’sinde proteinüri(klinik ve laboratuvar verilerinden derlenmiş) bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi iletedavi edilen hastaların %1,2’sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilenhastalann %7,9’unda derece 3-4 proteinüri oluşmuştur. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedaviedilen hiçbir hastada görülmezken, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 hastada(%0,5) nefrotik sendrom meydana gelmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen,proteinüri ve hipertansiyon görülen bir hastaya trombotik mikroanjiyopati (TMA) teşhisikonulmuştur. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğerkanseri popülasyonları), nefrotik sendrom insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için%0,5 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,1 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nötropeni ve nötropenik komplikasyonlar

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %67,8’inde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %56,3’ündenötropeni (tüm dereceler) bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların%29,5’ine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %36,7’sindederece 3-4 nötropeni görülmüştür. En yaygın derece 3-4 nötropenik komplikasyon,plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,7’sine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastaların %4,3’ünde görülen febril nötropeni oluşumudur.ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde ve plasebo/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastaların %1,2’sinde derece 3-4 nötropenik enfeksiyon/sepsismeydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi alan hastalarda (%46,2, tüm dereceler; %12,3, derece 3-4), plasebo/FOLFIRI rejimi alan hastalara (%32,7, tüm dereceler; %6,9, derece 3-4) göre; idraryolu enfeksiyonu, nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, zatürre, kateter bölgesienfeksiyonu ve diş enfeksiyonu da dahil olmak üzere enfeksiyonlar daha yüksek sıklıktameydana gelmiştir.

Diyare ve dehidrasyon

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %69,2’sinde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %56,5’inde diyare(tüm dereceler) gözlenmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların%9,0’mda ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %3,0’ında dehidrasyongözlenmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %7,8’ine kıyasla,ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %19,3’ünde derece 3-4 diyarebildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,3’üne kıyasla,ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %4,3’ünde derece 3-4 dehidrasyonbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %0,3’ünde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %0,5’inde şiddetliaşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yara iyileşmesinde bozulma ZALTRAP tedavisi, yara iyileşmesinde bozulma (yara açılması, anastomoz kaçağı) potansiyeli ile ilişkilidir. MCRC hastaları ile yapılan pivotçalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3(%0,5) hastada ve

plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 5 (%0,8) hastada yara iyileşmesinde bozulma bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hiçbir hastada bildirilmezken,ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 (%0,3) hastada derece 3 yara iyileşmesindebozulma bildirilmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas veakciğer kanseri popülasyonları), yara iyileşmesinde bozulma (tüm dereceler) insidansı,ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için %0,5 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,4olmuştur. Derece 3-4 yara iyileşmesinde bozulma ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların%0,2’ sinde meydana gelmiş ve plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde görülmemiştir(Bkz. Bölüm 4.4).

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromıı (PRES)

MCRC hastalan ile yapılan pivot Faz III çalışmasında PRES bildirilmemiştir. Diğer çalışmalarda, ZALTRAP monoterapisi ile (%0,5) ve diğer kemoterapilerle kombine olaraktedavi edilen hastalarda PRES bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Plasebo FOLFIRI rejimim karşı ZALTRAP FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda > %5 farkla (tiim dereceler) bildirilen ilave advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleriAşağıdaki advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri, plasebo/FOLFIRI rejiminekarşı ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda > %5 farkla (tüm dereceler)bildirilmiştir (azalan sıklık sıralaması ile): lökopeni (%72,4’e karşı %78,3 tüm dereceler;%12,2’ye karşı % 15,6 Derece 3-4), artmış AST (%50,2’ye karşı %57,5 tüm dereceler;%1,7’ye karşı %3,1 Derece 3-4), stomatit (%32,9’a karşı %50,1 tüm dereceler; %4,6’yakarşı %12,8 Derece 3-4), yorgunluk (%39,0’a karşı %47,8 tüm dereceler; %7,8’e karşı%12,6 Derece 3-4), trombositopeni (%33,8’e karşı %47,4 tüm dereceler; %1,7’ye karşı%3,3 Derece 3-4), artmış ALT (%37,1’e karşı %47,3 tüm dereceler; %2,2’ye karşı %2,7Derece 3-4), iştah azalması (%23,8’e karşı %31,9 tüm dereceler; %1,8’e karşı %3,4 Derece3-4), kilo kaybı (%14,4’e karşı %31,9 tüm dereceler; %0,8’e karşı %2,6 Derece 3-4), disfoni(%3,3’e karşı %25,4 tüm dereceler; O’a karşı %0,5 Derece 3-4), baş ağrısı (%8,8’e karşı%22,3 tüm dereceler; %0,3’e karşı %1,6 Derece 3-4), halsizlik (%13,2’ye karşı % 18,3 tümdereceler; %3,0’a karşı %5,1 Derece 3-4), Palmar-Plantar Eritrodisestezi sendromu (%4,3’ekarşı % 11,0 tüm dereceler; %0,5’e karşı %2,8 Derece 3-4) ve cilt hiperpigmentasyonu(%2,8’e karşı %8,2 tüm dereceler; O’a karşı 0 Derece 3-4).

Özel popülasvonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

ZALTRAP alan hastalarda, üç Faz III plasebo kontrollü klinik çalışmada, eşik değerde hafif böbrek yetmezliği olan hastalardaki (N=352) advers reaksiyonlar, böbrek yetmezliğiolmayan hastalarla (N=642) karşılaştırılabilir bulunmuştur. Tedavi öncesi orta/şiddetliböbrek yetmezliği olan sınırlı sayıda hasta (N=49) ZALTRAP ile tedavi edilmiştir.Böbreklerle ilgili olmayan olaylar genellikle böbrek yetmezliği olan ve olmayan hastalararasında, dehidrasyonda (tüm dereceler için) >%10 daha yüksek bir insidans dışında,karşılaştırılabilir bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon

Pediatrik hastalarda güvenlilik kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

MCRC hastalan ile yürütülen pivot çalışmada ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 611 hastanın 172’si (%28,2) >65 ve <75 yaş aralığında ve 33’ü (%5,4) >75 yaşında idi.Yaşlı hastalarda (>65 yaş) advers reaksiyon görülme olasılığı daha yüksek olabilir. Gençhastalara kıyasla yaşlı hastalarda diyare, baş dönmesi, halsizlik, kilo azalması vedehidrasyon insidansı >%5 oranında daha yüksektir. Yaşlı hastalar, diyare ve potansiyeldehidrasyon gelişimine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünoi eni site

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi, ZALTRAP kullanımı ile de immünoj eni site potansiyeli vardır.

Tüm klinik onkoloji çalışmalannda, hem plasebo hem de ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda anti-ilaç antikor (ADA) tayininde, düşük titrasyonlu ADA yanıtları (baz değerisonrası) insidansı benzer bulunmuştur (sırasıyla, %3,3 ve %3,8). Hiçbir hastada afliberseptekarşı yüksek titrasyonlu antikor yanıtı tespit edilmemiştir. ZALTRAP ile tedavi edilen onyedi (17) hasta (%1,6) ve plasebo ile tedavi edilen iki (2) hasta da (%0,2) nötralize ediciantikor tayininde pozitif sonuç vermiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada,plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda ADA tayinindeki pozitif yanıtların[18/526 (%3,4)], ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalardakinden [8/521(%1,5)] daha yüksek düzeylerde olduğu gözlenmiştir. MCRC pivot çalışmasında nötralizeedici antikor tayinindeki pozitif sonuçlar da, plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilenhastalarda [2/526 (%0,38)], ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalardakinden[1/521 (%0,19)] daha yüksek olmuştur. İmmünoj eni site tayininde pozitif sonuç verenhastalarda afliberseptin farmakokinetik profil üzerine etkisi gözlenmemiştir.

Plasebo ya da ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda benzer ADA tayini sonuçları dikkate alındığında, bu analizler esas alındığında ZALTRAP ile immünoj eni site gerçek insidansımuhtemelen fazla tahmin edilmiştir.

İmmünoj eni site verileri, tayinin hassasiyetine ve spesifikliğine yüksek oranda bağlıdır. Ayrıca, bir tayinde gözlemlenen antikor pozitifliği insidansı; numune alma, numune toplamazamanlaması, eş zamanlı tıbbi ürünler ve altta yatan hastalıklar gibi birçok faktördenetkilenebilir. Bu nedenlerle, ZALTRAP’a karşı antikor insidansı ile diğer ilaçlara karşıantikor insidansının karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).