5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX44

Etki mekanizması

Vasküler endotelyal büyüme faktörü A ve B (VEGF-A, VEGF-B) ve plasental büyüme faktörü (PIGF); endotel hücreler için güçlü mitojenik, kemotaktik ve vasküler permeabilitefaktörleri olarak etki edebilen anjiyogenik faktörlerin VEGF ailesinin üyeleridir. VEGF-A,endotel hücrelerin yüzeyinde bulunan iki tirozin kinaz reseptörü VEGFR-1 ve VEGFR-2aracılığıyla etki eder. PIGF ve VEGF-B yalnızca, lökositlerin yüzeyinde de bulunanVEGFR-l’e bağlanır. Bu reseptörlerin VEGF-A tarafından aşırı aktivasyonu, patolojikneovaskülarizasyon ve aşırı vasküler permeabilite ile sonuçlanabilir. PIGF de patolojikneovaskülarizasyon ve enflamatuvar hücrelerin tümörlerin içine toplanmasıyla bağlantılıdır.

Bilimsel literatürde VEGF TRAP olarak da bilinen aflibersept, insan IgGl’in Fc porsiyonunda birleşmiş insan VEGF reseptörleri 1 ve 2’nin hücre dışı bölgelerinde VEGF-bağlayıcı porsiyonlardan oluşan bir rekombinant füzyon proteinidir. Aflibersept, Çinhamsteri över (CHO) K-l memeli hücresi ekspresyon sisteminde rekombinant DNAteknolojisi ile üretilir. Aflibersept, 97 kilo dalton (kDa) protein molekül ağırlığına sahip vetoplam moleküler kütlenin ilave %15’ini oluşturarak toplam 115 kDa moleküler ağırlıksağlayan glikozilasyon içeren dimerik bir glikoproteindir.

Aflibersept, doğal reseptörlerine göre daha yüksek bir afıniteyle, ilgili ligandlar PIGF ve VEGF-B’ye ek olarak, VEGF-A’ya da bağlanan, çözünür bir tuzak reseptör olarak etki eder.Aflibersept, ligand tuzak olarak davranarak, endojen ligandların aynı türden reseptörlerebağlanmasını önler ve böylece reseptör aracılı sinyali bloke eder.

Aflibersept VEGF reseptörlerinin aktivasyonunu ve endotelyal hücrelerin proliferasyonunu bloke eder, böylece tümörlere oksijen ve besin sağlayan yeni damarların büyümesini inhibeeder.

Aflibersept; tayin edilebilir biyolojik aktivitesi olmayan, stabil, inert bir kompleks oluşturmak üzere, insan VEGF-A (denge ayrışma sabiti K_D; VEGF-Aı₆5 için 0,5 pM veVEGF-Aı2i için 0,36 pM), insan PIGF (PIGF-2 için K_D 39 pM) ve insan VEGF-B’ye (K_D1,92 pM) bağlanır.

Farmakodinamik etkiler

Ksenotransplant veya allotransplant tümörler taşıyan farelere aflibersept uygulaması, çeşitli kanser tiplerinin büyümesini inhibe etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ZALTRAP’ın etkililiği ve güvenliliği, önceden bevasizumab içeren veya içermeyen okzaliplatin bazlı tedavi görmüş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan,randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Toplam 1226 hasta,5-fluorourasil artı irinotekan (FOLFIRI) ile kombine olarak ZALTRAP (N=612; 1. günde 1saatlik intravenöz infüzyon ile 4 mg/kg) veya plasebo (N=614) almak üzere randomizeedilmiştir (1:1) [FOLFIRI: 1. günde Y hattı kullanılarak, aynı anda 90 dakikalık 180 mg/m²irinotekan intravenöz infüzyon ve 2 saatlik 400 mg/ m² folinik asit (dİ rasemik) intravenözinfüzyondur. Bunu, 400 mg/m² 5-FU intravenöz bolus ve ardından 46 saat boyunca 2400mg/m² 5-FU sürekli intravenöz infüzyon izler]. Her iki kolda tedavi siklusları 2 haftada birtekrarlanır. Hastalar, hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviedilmiştir. Primer etkililik sonlamın noktası tüm sağkalımdır. Tedavi ataması, ECOGperformans durumuyla (0, 1,2) ve önceden bevasizumab ile tedavi olup olmamasına göre(evet veya hayır) derecelendirilmiştir.

Tedavi kolları arasında demografı iyi dengelenmiştir (yaş, ırk, ECOG performans durumu ve önceki bevasizumab durumu). Çalışmada randomize edilen 1226 hastanın medyan yaşlan61’dir; %58,6’sı erkektir; %97,8’inin eşik değer ECOG performans durumu (PS) 0 veyal’dir ve %2,2’sinin baz değer ECOG performans durumu (PS) 2’dir. 1226 randomize hastaarasında, plasebo/FOLFIRI ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimleriyle tedavi edilen hastalannsırasıyla %89,4’ü ve %90,2’si metastatik/ileri evrede, önceden okzaliplatin bazlıkombinasyon kemoterapisi almışlardır. Hastalann yaklaşık %10’u (sırasıylaplasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %10,4’ü ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimiile tedavi edilen hastalann %9,8’i) önceden okzaliplatin bazlı adjuvan kemoterapi almış

olup, bu hastalarda adjuvan kemoterapi sırasında veya adjuvan kemoterapinin tamamlanmasından sonraki 6 ay içinde progresyon görülmüştür. Okzaliplatin bazlı rejimler373 hastada (%30,4) bevasizumab ile kombine olarak uygulanmıştır.

Plasebo/FOLFIRI rejimine karşı ZALTRAP/FOLFIRI rejimi için tüm etkililik sonuçları Şekil 1 ve Tablo l’de özetlenmiştir.

Şekil 1 - Toplam sağkalım (ay) - Tedavi Grubu Kaplan-Meier eğrileri- ITT popülasyonu

o o o Plasebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI

Ptas*txVFOLFIRI

OS Kaplan-Meıer hesaplamaları 1*95 Cliayl%25’ik çeyrekMeıhran75 ik çeyrek

6,53(6,24-7.59)

12 06(11,07- 13,05i 21.03(16,92 - 22 80)

1 o-

09-08-0 7 -06-05-04-03-02-01 •

ZALTRAPjFCH.F’R’

7,62 [6,60 ila 6.48) 13,50(12,52 ila 14,95)25,59(22,01 ila 31,70)

HR (*95 Cl) = 0,817 (0.714 ila 0.935), Log-sıra p = 0,00321

0 0 "L

Tablo 2 - Ana Etkililik Sonlamın Noktaları³ - ITT popülasyonu

Toplam Sağkalım (OS) ve Progresyonsuz Sağkalım (PFS) için analizler, katmanlama faktörleri ile gerçekleştirilmiştir. Önceden bevasizumab tedavisi alan hastalarda, öncedenbevasizumaba maruz kalmayanlara kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi etkisindeheterojenlik belirtisi olmaksızın (anlamlı olmayan etkileşim testi) OS üzerine sayısal olarakdaha düşük tedavi etkisi bildirilmiştir.

Önceden bevasizumab maruziyeti olan hastalarda elde edilen sonuçlar Tablo T de özetlenmiştir.

Tablo 3 - Önceden bevasizumab maruziyeti ile OS ve PFS ^a - ITT popülasyonu

OS ve PFS için ECOG PS ile de analizler yürütülmüştür. Toplam sağkalımın risk oranı (%95 CI) ECOG performans durumu 0 için 0,77 (0,64 ila 0,93) ve ECOG performansdurumu 1 için 0,87 (0,71 ila 1,06) olmuştur. Progresyonsuz sağkalımın tehlike oranı (%95

CI) ECOG performans durumu 0 için 0,76 (0,63 ila 0,91) ve ECOG performans durumu 1 için 0,75 (0,61 ila 0,92) olmuştur.

Önceden bevasizumab tedavisi alan veya almayan hastalarda, adjuvan tedavi sırasında veya tedavinin 6 ayı içinde ilerleme gösteren hastalar hariç, post-hoc analizleri Tablo 3’teözetlenmiştir.

Tablo 4 - Adjuvan hastalar hariç post-hoc analizleri^{a b}

Toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için; yaş (<65; >65), cinsiyet, yalnızca karaciğer metastazı varlığı, önceden görülen hipertansiyon ve etkilenen organ sayısı gibifaktörlere göre yapılmış olan diğer alt grup analizleri, plasebo/FOLFIRI rejimine göreZALTRAP/FOLFIRI rejimi lehinde bir tedavi etkisi ortaya koymuştur.

Toplam sağkalım alt grup analizlerinde, ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi alan <65 ve >65 yaş hastalarda tüm popülasyonla tutarlı bir fayda gözlemlenmiştir.

Pediatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektum adenokarsinomunda pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde ZALTRAP ile çalışma yürütülmesi zorunluluğuna muafiyet getirmiştir(pediatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Aşağıda tanımlanan farmakokinetik özellikler büyük oranda, çeşitli tiplerde ilerlemiş maligniteye sahip 1507 hastadan alınan verilerle yapılmış bir popülasyon farmakokinetiğianalizinden alınmıştır.

Emilim

Klinik öncesi tümör modellerinde, biyolojik olarak aktif aflibersept dozları, VEGF-bağlı afliberseptten fazla dolaşıma giren serbest aflibersept konsantrasyonlarını oluşturmak içingerekli dozlarla ilişkili bulunmuştur. VEGF-bağlı afliberseptinin dolaşımdakikonsantrasyonları, en uygun VEGF bağlanana kadar, aflibersept dozu ile birlikte artar.Aflibersept dozunda ilave artışlar, dolaşımdaki serbest aflibersept konsantrasyonlarındadozla ilişkili artışlara yol açmıştır, ancak VEGF-bağlı aflibersept konsantrasyonundayalnızca çok küçük ilave artışlar olmuştur.

Hastalarda ZALTRAP, VEGF-bağlı afliberseptle karşılaştırıldığında dolaşımdaki serbest afliberseptte fazlalık olan, iki haftada bir intravenöz 4 mg/kg dozunda uygulanır.

Önerilen iki haftada bir 4 mg/kg’lık doz rejiminde, serbest aflibersept konsantrasyonu temelde birikim olmaksızın, ikinci tedavi siklusunda kararlı durum düzeylerine yakınbulunmuştur (ilk uygulamaya kıyasla kararlı durumda birikim oranı 1,2’dir).

Dağılım

Kararlı durumda serbest afliberseptin dağılım hacmi yaklaşık 8 litredir.

Biyotransformasvon

Bir protein olduğundan aflibersept ile metabolizma çalışmaları yürütülmemi ştir. Afliberseptin küçük peptitlere ve bireysel amino asitlere bozunması beklenir.

Eliminasyon

Serbest aflibersept esas olarak stabil, inaktif bir kompleks oluşturmak için endojen VEGF’ye bağlanarak atılır. Diğer büyük proteinlerde olduğu gibi, hem serbest hem de bağlıafliberseptin proteolitik katabolizma gibi diğer biyolojik mekanizmalarla daha yavaş birşekilde atılması beklenmektedir.

2 mg/kg’dan daha yüksek dozlarda, serbest aflibersept klerensi 6 günlük terminal yarılanma ömrü ile yaklaşık 1,0 L/gün’dür.

Yüksek molekül ağırlıklı proteinler böbrekler yoluyla atılmaz, bu nedenle afliberseptin böbrekler yoluyla eliminasyonunun minimum olması beklenir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Hedef aracılı ilaç dispozisyonu ile tutarlı olarak, serbest aflibersept 2 mg/kg’ın altındaki dozlarda, muhtemelen afliberseptin endojen VEGF’ye yüksek afıniteli bağlanmasına bağlıolarak, daha hızlı bir klerens (doğrusal olmayan) sergiler. 2 ila 9 mg/kg doz aralığındagözlemlenen doğrusal klerens, muhtemelen protein katabolizması gibi doyurulabilirolmayan biyolojik mekanizmalar yoluyla gerçekleşmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Serbest afliberseptin farmakokinetiği üzerinde yaşın etkisi bulunmamaktadır.

Irk

Popülasyon analizinde ırk etkisi tanımlanmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlara göre erkeklerde % 15,5 daha yüksek klerens ve %20,6 daha yüksek dağılım hacmi ile serbest afliberseptin klerens ve hacminin bireyler arası değişkenliğinin açıklanmasındacinsiyet en önemli eş değişkendir. Bu farklılıklar kilo bazlı dozlamaya bağlı maruziyetietkilemez ve cinsiyete dayalı doz modifikasyonu gerektirmez.

Ağırlık

Ağırlığın serbest afliberseptin klerensi ve dağılım hacmi üzerinde, >100 kg üzerindeki hastalarda aflibersept maruziyetinde %29 artış ile sonuçlanan bir etkisi olmuştur.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi çalışma bulunmamaktadır. Çeşitli tiplerde ilerlemiş malignitesi olan, kemoterapili veyakemoterapisiz, ZALTRAP alan 1507 hastadan alınan verilerle yapılan bir popülasyonfarmakokinetiği analizinde, hafif karaciğer yetmezliği olan 63 hasta (total bilirubin >1-1,5 xULN (normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan 5hasta (total bilirubin >1,53 x ULN (normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) ZALTRAP iletedavi edilmiştir. Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan bu hastalarda, afliberseptklerensi üzerinde bir etki görülmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için(total bilirubin >3 x ULN (normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) veri bulunmamaktadır.Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi çalışma bulunmamaktadır. Çeşitli tiplerde ilerlemiş malignitesi olan, kemoterapili veya kemoterapisiz, ZALTRAP alan1507 hastadan alınan verilerle bir popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Bupopülasyon; hafif böbrek yetmezliği olan 549 hasta (CL_Cr 50-80 ml/dakika), orta dereceliböbrek yetmezliği olan 96 hasta (CL_Cr 30-50 ml/dakika) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan5 hastayı (CL_Cr <30 ml/dakika) içermektedir. Bu popülasyon farmakokinetiği analizi, 4mg/kg ZALTRAP dozunda, çalışılan tüm popülasyonla karşılaştırıldığında, orta dereceli vehafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, serbest afliberseptin klerensinde veya sistemikmaruziyette (EAA) klinik olarak anlamlı farklılıklar ortaya koymamıştır. Mevcut verilerinçok sınırlı olması nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için bir sonucavarılamamaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan az sayıdaki hastada ilaç maruziyeti,böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki ile benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloiisi ve farmakolojisi

Sinomolgus maymunlarına 6 aya kadar haftada bir/iki haftada bir intravenöz aflibersept uygulaması; kemik (büyüme plağı ve aksiyel ve apendiküler iskelet üzerindeki etkiler),burun boşluğu, böbrek, yumurtalık ve böbreküstü bezinde değişimlere yol açmıştır.Aflibersept ile ilişkili bulguların çoğu, terapötik dozlardaki hastalarınkine yakın plazmamaruziyetlerine uygun olarak test edilen en düşük dozda belirtilmiştir. Aflibersept ile oluşanetkilerin çoğu, iskelet ve burun boşluğu bulgulan hariç olmak üzere, 5 aylık ilaçsızdönemden sonra tersine çevrilebilir olmuştur. Bulgulann çoğunun, afliberseptinfarmakolojik etkinliği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Aflibersept uygulaması, tavşanlarda yara iyileşmesinde gecikme ile sonuçlanmıştır. Tam kalınlıklı eksizyonel ve insizyonel cilt yarası modellerinde aflibersept uygulaması; fıbrözyanıtı, neovaskülarizasyonu, epidermal hiperplazi/re-epitelizasyonu ve gerilme dayanımınıdüşürmüştür. Aflibersept, normotansif kemirgenlerde kan basıncını yükseltmiştir.

Karsinoienez ve mutaienez

Afliberseptin karsinojenitesi ve mutajenitesini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır. Fertilite bozukluğu

Hayvanlarda afliberseptin fertilite üzerine etkisini değerlendiren spesifik çalışmalar bulunmamaktadır.

Ancak yürütülen bir tekrarlı doz çalışmasından elde edilen sonuçlar, afliberseptin üreme fonksiyonu ve fertiliteyi etkileme potansiyeline sahip olduğunu ileri sürmektedir. Cinselolgunluğa erişmiş dişi sinomolgus maymunlarında, över fonksiyonu ve foliküler gelişimininhibisyonu kanıtlanmıştır. Bu hayvanlar ayrıca normal menstrüel sikluslarım dakaybetmişlerdir. Cinsel olgunluğa erişmiş erkek sinomolgus maymunlarında, spermmotilitesinde azalma ve spermatozoa morfolojik anormali insidansında artış gözlenmiştir.Bu etkilerle ilişkili olarak hastalar için maruziyet sınırı bulunmamıştır. Bu etkiler sonenjeksiyondan sonraki 8-18 hafta içinde tamamen geri dönmüştür.

Üreme ve gelişimsel toksikoloii

Hamile tavşanlara organogenez periyodu sırasında (gebeliğin 6 ila 18. günlerinde) her 3 günde bir intravenöz olarak, her iki haftada bir insanlara uygulanan doz olan 4 mg/kg’ınyaklaşık 1 ila 15 katı dozlarda uygulandığında, afliberseptin embriyotoksik ve teratojenikolduğu gösterilmiştir. Gözlemlenen etkiler; maternal vücut ağırlığında düşüş, fetalrezorpsiyon sayısında artış ve eksternal, viseral ve iskeletle ilgili fetal malformasyoninsidansında artıştır.