5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri ATC kodu: N06AB10

Essitalopram, primer bağlanma yerine yüksek afiniteli, serotonin (5-HT) geri alımının selektif bir inhibitörüdür. Ayrıca, serotonin taşıyıcısı üzerindeki allosterik bölgeye 1000 kat daha az afinite ile bağlanır.

Essitalopramın; aralarında 5-HT1A, 5-HT2, DA Dı ve D2 reseptörleri ile aı, a2-, P-adrenoseptörleri, histamin H1, muskarin kolinerjik, benzodiazepin ve opioid reseptörlerin de bulunduğu bir grup reseptöre afinitesi azdır veya hiç yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Absorpsiyon tama yakın olup, besin alımından bağımsızdır. Çoklu doz sonrası maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ortalama (ortalama Tmax) 4 saattir. Rasemik sitalopramda olduğu gibi essitalopramın da mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %80’dir.

Dağılım:

Oral uygulama sonrası görünür dağılım hacmi (Vd,p/F) yaklaşık 12-26 l/kg’dır. Essitalopram ve ana metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı %80’in altındadır.

Biyotransformasyon:

Essitalopram karaciğerde, demetillenmiş ve didemetillenmiş metabolitlerine metabolize olur. Her iki metabolit de farmakolojik olarak aktiftir. Alternatif olarak, azot oksitlenerek N-oksit metaboliti oluşturulabilir. Ana madde ve metabolitleri kısmen glüküronit olarak atılır. Çoklu doz sonrası, demetil ve didemetil metabolitlerin ortalama konsantrasyonları essitalopram konsantrasyonunun sırasıyla %28-31 ve <%5’idir. Essitalopramın demetile metabolite biyotransformasyonu öncelikle CYP2C19 tarafından yapılır. CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinin de katılımı mümkündür.

Eliminasyon:

Çoklu doz sonrası eliminasyon yarı ömrü (t1/2p) yaklaşık 30 saattir ve oral plazma klerensi (Cloral) yaklaşık 0.6 l/dakikadır. Ana metabolitler belirgin olarak daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir.

Essitalopram ve ana metabolitlerin karaciğer (metabolik) ve böbrek yollarıyla elimine edildiği düşünülür, dozun büyük kısmı idrarda metabolitler şeklinde atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kinetiği doğrusaldır. Kararlı hal plazma seviyelerine yaklaşık 1 haftada erişilir. 50 nmol/ litrelik ortalama kararlı hal konsantrasyonlarına (20-125 nmol/l) 10 mg’lık günlük dozla ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üstü):

Essitalopram yaşlı hastalarda genç hastalara göre daha yavaş elimine edilir. Eğri altında kalan alan (EAA), genç sağlıklı gönüllülere göre yaşlılarda yaklaşık %50 daha yüksektir.

Azalmış karaciğer fonksiyonu:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh kriterleri A ve B), essitalopram yarı ömrü yaklaşık iki kat daha uzundur ve normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre açığa çıkma oranı yaklaşık %60 daha yüksektir.

Azalmış böbrek fonksiyonu:

Rasemik sitalopramla, böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (kreatinin klerensi 10-53 ml/dakika) daha uzun yarı ömür ve açığa çıkma oranında hafif artış gözlenmiştir. Metabolitlerin plazma konsantrasyonları incelenmemiştir ancak artış gösterebilir.

Polimorfizm:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar üzerinde, sitalopram ve essitalopram ile yürütülen toksikokinetik ve toksikolojik çalışmalar benzer profil gösterdiklerinden, essitalopram ile tamamlanmış konvansiyonel preklinik çalışmalar yapılmamıştır. Bu nedenle, sitaloprama ait tüm bilgiler essitalopramda kullanılabilir.

Sıçanlar üzerinde yapılan karşılaştırmalı toksikolojik çalışmalarda sitalopram ve essitalopram, genel toksisiteye neden olan dozları kullanırken, tedaviden birkaç hafta sonra, konjestif kalp yetmezliği dahil, kardiyak toksisiteye neden olmuştur.

Sitalopram ve essitalopram ile uzun süreli tedavi edilen sıçanlarda, akciğer, epididim ve karaciğer gibi bazı dokularda fosfolipid içeriği artışı gözlenmiştir. Epididim ve karaciğerdeki bulguların, insanlardaki maruz kalmayla benzer olduğu görülmüştür. Etki geri dönüşümlüdür, tedavinin sonlandırılmasıyla ortadan kalkar.

Sıçanlar üzerinde yapılan gelişme ile ilgili toksisite çalışmalarında, klinik kullanım süresince ulaşılan aşırı maruz kalmalarda, EAA sürelerindeki maruz kalmalarda embriyotoksik etkiler gözlenmiştir. Malformasyon sıklığında bir artış belirtilmemiştir. Bir pre- ve postnatal çalışma, klinik kullanım süresince ulaşılan aşırı maruz kalmalarda, EAA sürelerindeki maruz kalmalarda laktasyon periyodunda hayatta kalmada azalma göstermiştir.