5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Antidepresanlar ATC Kodu: N06AX11

Mirtazapinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte antidepresan etkisinin santral presinaptik a2 adrenerjik inhibitör reseptörlerin antagonize edilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Böylece mirtazapin santral noradrenerjik ve serotonerjik aktiviteyi arttırmaktadır.

Mirtazapin aynı zamanda 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerinin potent bir antagonistidir. Ancak 5-HT1A ve 5-HT1B reseptörleri üzerine anlamlı bir afinitesi bulunmamaktadır. Bu sebeple serotenerjik sinir iletisi özellikle HT1A ve 5-HT1B reseptörleri üzerinden gerçekleşmektedir.

Mirtazapinin santral sinir sisteminde ayrıca histamin H1 reseptörlerini de inhibe ettiği ve mirtazapinin sedatif etkilerinin bu santral H1 antagonizmadan kaynaklandığı bilinmektedir.

Mirtazapin muskarinik reseptörler üzerine orta dereceli bir etkiye sahiptir. Bu antikolinerjik yan etkilerin az olmasını açıklamaktadır.

Mirtazapinin periferik sinir sistemini de etkilediği gözlenmiştir: periferik a1 reseptörlerini bloke edebilmektedir. Buna bağlı olarak tedavi sırasında ortostatik hipotansiyon görülen vakalar rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Mirtazapin oral yoldan uygulandığında gastrointestinal kanaldan hızla ve kolayca absorbe edilir; oral biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir. Maksimum kan konsantrasyonuna uygulamadan yaklaşık iki saat sonra ulaşır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine yaklaşık %85 oranında bağlanır. Biyotransformasyon:

Başlıca demetilasyon, oksidasyon ve bunları takiben konjügasyonla metabolize edilir. İnsan karaciğeri mikrozomlarıyla yapılan in vitro araştırmalarda sitokrom P450 enzimlerinden CYP2D6 ve CYP1A2’in mirtazapinin 8-hidroksi metabolitine dönüşümde görev aldığını göstermiştir; CYP3A4 ise, N-demetil ve N-oksit metabolitlerine dönüşümden sorumlu enzimdir. Demetil metaboliti farmakolojik açıdan aktiftir ve mirtazapinin kendisininkiyle karşılaştırılabilir bir farmakokinetik profile sahiptir.

Eliminasyon:

Mirtazapin birkaç gün içinde tamamen metabolize edilerek idrarla ve feçesle atılır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği neticesinde mirtazapinin klerensi azalabilir. Mirtazapinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 20 - 40 saattir. Bazı vakalarda kanda 65 saat sonra eser miktarda bulunduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte özellikle genç erkeklerde yarılanma ömrü daha kısa olabilir. Uzun eliminasyon yarı ömrü sayesinde tedavide genellikle günde bir kez uygulama yeterlidir. Yaşlılarda ve erkeklerde; gençlere ve kadınlara göre mirtazapinin klerensi daha düşüktür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Mirtazapin önerilen doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir. Mirtazapin 3 - 4 gün içinde kararlı kan konsantrasyonuna ulaşır. Bunun ardından herhangi bir birikim olmaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mirtazapinin kronik kullanımı sıçanlarda ve köpeklerde klinik açıdan ilgili herhangi bir etkiye sebep olmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda fertiliteye herhangi bir etki tespit edilmemiştir, embriyotoksik etki gözlenmemiştir. Gen mutasyonları, kromozom ve DNA hasarının incelendiği bir dizi testte mirtazapinin genotoksik olmadığı gösterilmiştir. Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan karsinojenisite araştırmalarında sırasıyla tiroit bezi tümörleri ve hepatosellüler neoplazmalar görülmüştür. Ancak bu durum hepatik enzimleri endükleyen maddelerle uzun süre ve yüksek dozlarda yapılan tedaviyle ilişkilendirilmiş, türe özgü, genotoksik olmayan bir cevap olarak nitelendirilmiştir.

Mirtazapin kobay ve tavşanlara önerilen dozun sırasıyla 20 ve 17 katı dozlarda uygulandığında herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir..